在不同类型的流感病毒中，甲型流感对人类健康构成最大威胁，在任何时候，全球约有5-15%的人口感染这些毒株。它们每年共同导致高达五十万人死亡，当全球大流行席卷而来时，死亡人数会急剧上升。
如今，发表在《自然》和《科学》杂志上的两篇论文为这些流行病的起源提供了新的视角。通过深入研究流感病毒的“私生活”，这些研究为新毒株的诞生地、它们的全球传播路线以及可能的“病毒墓地”提供了新的线索。
这些发现可以帮助卫生组织制定更有效的策略，以监测新毒株的出现并选择最有效的疫苗。
所有甲型流感病毒都看似简单。它们都包含八个基因片段，编码仅11种蛋白质。其中两种——血细胞凝集素和神经氨酸酶——尤为值得注意，因为它们有助于病毒附着在宿主细胞上，并用于区分不同类型。例如，H1N1亚型是1918年“西班牙流感”大流行的罪魁祸首，而H5N1是我们今天非常关注的禽流感亚型。然而，目前占主导地位的亚型是H3N2，它在1968年首次以一种后来被称为“香港脚”的形式进入人类。
又是一年“流感季”
了解新流感毒株如何、何时以及何地演变是一个复杂的问题，特别是因为现有毒株容易混合搭配形成新的毒株。这个过程被称为“抗原性漂移”或“重配”，通常发生在不同类型的病毒感染同一细胞并交换基因片段时。
为了从宏观上理解流感亚型的演变，爱丁堡大学的Andrew Rambaut与一个国际团队一起，分析了12年来从纽约州和新西兰收集的1300多个H1N1和H3N2样本。这两种亚型在冬季月份更为普遍，但驱动这些季节性周期的力量尚不清楚。
Rambaut发现，在每个冬季的开始，H3N2病毒的遗传多样性急剧上升，然后在冬季结束时同样急剧下降。不出所料，南半球的这些进化高峰的出现时间比北半球晚六个月。这两种亚型的多样性模式也相互交织。H1N1的遗传多样性仅在H3N2多样性较弱的年份才出现强烈高峰，这表明占主导地位的病毒要么会产生群体免疫，从而保护人们免受其竞争对手的侵害，要么就是简单地超越了它。
Rambaut提出了两种可能的解释，解释了尽管经历了夏季的低谷，但病毒多样性为何在冬季流行病中反复出现高峰。第一种是感染链在流行病之间得以延续。这是一种不太可能的理论，因为每年都有随机事件导致毒株灭绝的可能性，这使得它们在多年间持续生存的可能性非常低。
第二种理论是病毒从其他地区更稳定的“储藏库”中“进口”遗传多样性，而遗传证据更好地支持了这一点。通常情况下，流感样本的系谱树显示，同一地点不同季节采集的病毒之间几乎没有直接关系。这与毒株在局部持续存在的想法相悖，并表明它们是由世界其他地方的某个来源“播种”的。
Rambaut提出，热带地区是流感演变的一个大型“大熔炉”，新毒株在此出现并被输出到温带地区，在那里引发季节性流行病。在这些热带“源地”，人类和动物宿主数量非常庞大，感染可以无限传播。因此，自然选择可以比在有季节性瓶颈的温带“汇聚点”更有效地塑造新毒株的演变。
这一理论可以解释流感演变中其他令人困惑的特征，例如血细胞凝集素蛋白在不同流行病之间经常发生显著变化，但在每个单独的流行病中变化却很小。
Rambaut写道，“热带地区通常”可能代表流感病毒理想的来源种群，需要研究更多来自热带地区的样本来检验这一想法。碰巧的是，另一组研究人员正是这样做了，他们更精确地找到了流感演变的核心。
从东到西
来自剑桥大学的Colin Russell领导着另一个国际团队，他专注于病毒的血细胞凝集素蛋白（HA），这是我们免疫系统的主要靶点。他的团队通过分析五年来从六大洲采集的13,000个样本引发的免疫反应，追踪了H3N2毒株的全球演变。
该团队发现，在此期间，新出现的毒株在东亚和东南亚国家出现的时间比世界其他地区早6到9个月。另一方面，病毒传播到南美洲的时间非常延迟，需要再过6到9个月才能到达。研究人员还对样本中约10%的HA蛋白（右图）进行了测序，这些样本之间的遗传关系证实了新毒株遵循相同的由东向西的路线。
与之前一样，这种模式可以通过两种涉及局部持续或外部播种的方式来解释。局部持续的说法更复杂，因为它表明新H3N2毒株在全球各地由于相似的进化压力而独立出现。与Rambaut一样，Russell也谴责了这种想法。他使用测序的HA样本构建了一个病毒系谱树，展示了不同毒株之间的关系。该系谱树显示，毒株总是源自其他地区的毒株，而不是来自早期局部流行病的毒株。
与Rambaut一样，Russell也认为新病毒是从一个特定的来源“播种”的，但他的数据与Rambaut关于这个来源是整个热带地区的说法相矛盾。首先，南美洲携带的流感毒株总是比亚洲的落后，而且从未产生自己独立的流感谱系。然而，Russell承认，来自非洲的数据不足以排除其作为潜在流感来源的可能性。
相反，Russell声称，绝大多数新的H3N2毒株起源于东亚和东南亚，然后传播到世界各地，这一理论得到了HA系谱树的支持。“树干”主要由东亚和东南亚的毒株组成，温带地区的毒株则源自这些东方祖先。
然而，无法进一步缩小范围。一些研究人员认为中国南部是新流感毒株的唯一来源，但Russell发现，该地区没有一个国家持续出现比邻国更先进的病毒。新毒株经常在中国以外的国家出现，尽管出于某种原因，马来西亚、泰国和日本贡献的新毒株数量少于预期。
持续的“储藏库”
Russell认为，这个地区为全球流感种群提供“种子”，因为病毒在那里容易持续循环。东亚和东南亚国家的气候变化多端，并且在一年的不同时间经历雨季（流感感染最常见的时候）。因此，这些国家就像温带地区一样经历流行病周期，但它们的峰值和低谷的时间在很大程度上重叠。
因此，流感病毒可以从一个国家的流行病传播到另一个国家，形成一个持续的感染网络。Russell发现，该网络内的病毒相当“排他”，几乎从未受到来自世界其他地区的毒株的“播种”。相反，这个网络将新病毒出口到其他国家，而亚洲与欧洲、北美和澳大拉西亚的强大贸易联系使这项工作变得更容易。（我敢打赌，网上肯定会有白痴把这解释为共产主义者企图推翻美国的阴谋。）
另一方面，南美洲与东亚和东南亚的贸易很少，这可能解释了为什么它在流感演变方面如此滞后。病毒要到达那里，需要先在北美洲和欧洲停留。事实上，整个南美洲可能代表了H3N2的进化“死胡同”，一种病毒的“墓地”。
了解流感病毒如何演变是一回事，但真正的挑战是能够预测未来的这些模式。Russell的工作得到了世界卫生组织全球流感监测网络的支持，该网络监测全球的流感种群，并每年召开两次会议，以决定下个季节的流感疫苗将包含哪三种亚型（包括H3N2）的毒株。
Russell建议，世界卫生组织应加强对东亚和东南亚流感网络的审查。密切关注这个流感“热点”将有助于我们发现新毒株的出现，并确定哪些毒株最有可能播种到世界其他地区。虽然现有疫苗非常成功，但对我们的敌人有更好的了解将使我们能够储备更合适的武器。如果这些举措能像Rambaut那样关注整个流感基因组，而不是孤立地关注HA蛋白，它们将更加有效。
图片由Nature和Science提供
参考文献：doi:10.1038/nature06945; 10.1126/science.1154137
