假设你能重置掌管你生活的体内时钟——例如，如果你有一个重要的早餐会议，你可以将自己设置为早上5:30醒来时精神焕发、精力充沛；或者关闭每天下午促使你狼吞虎咽一袋玉米片的饥饿感。
如果控制身体计时器的前景听起来像是一种令人愉悦的奢侈，那么请考虑新泽西州律师杰森·K的案例。杰森患有一种由生物钟功能失调引起的衰弱性疾病，称为季节性情感障碍，或简称SAD。这可能听起来是一种遥远甚至异想天开的疾病，尤其是在夏季，当其影响减弱时，但它会使一整年，更不用说一辈子，陷入可怕的混乱。
“它逐渐地，随着时间的推移，向我袭来，”杰森说。随着秋天和冬天来临，白天变得越来越短，“我的心情也越来越阴沉。到了冬天，我会感到一种整体的迟钝，这让工作变得困难；完成任何事情都需要付出更多的努力。睡眠不安稳；我发现自己每晚醒来15次，只为看时间。而且我对甜食产生了过度的渴望。”
杰森的经历并非罕见。在最近纽约市的一项调查中，超过三分之一的受访成年人报告至少有轻度冬季不适；百分之六的人报告有严重抑郁。哥伦比亚长老会医疗中心纽约州精神病学研究所的临床心理学家、SAD研究领域的领军人物迈克尔·特曼指出，其痛苦程度远远超出了典型的假期忧郁。
特曼说：“当它来袭时，不仅仅是情绪问题。它可能在一年中有五个月是真正令人虚弱的，并且可能导致积极的社交退缩——母亲无法照顾孩子，对工作失去兴趣，完全丧失性欲。”他表示，尽管这种阴霾通常会在春天消散，但SAD可能会使生活永久性地偏离轨道：“如果你在冬天无法保持朝九晚五的工作时间表，那可不是一件小事。”他说，一些SAD患者只是倾向于适应这种疾病的生活方式。“他们倾向于进入工作亚文化。他们成为自由职业者、戏剧工作者、万年研究生——许多人最终会觉得他们早年的人生目标是无法实现的。” [参见下文“你患有SAD吗？”]
然而，这种综合症只是由生物钟失控引起的一系列睡眠障碍和相关疾病中的一种。事实上，内部时钟有时即使运行平稳也会造成麻烦。时差反应的模糊痛苦就是一个熟悉的例子，当你跨越时区，你的个人时钟与世界其他地区的速度不同步时，就会发生这种情况。这些只是明显的障碍。例如，对疼痛的敏感性在早上趋于达到高峰，随着时间的推移而减弱。心脏病最有可能在上午中期发作。生物节律可以跨越数月以及数天和数周：许多动物物种只根据严格的季节时间表进行迁徙和交配。
几个世纪以来，民间传说和常识一直在告诉我们，我们依赖于内部时钟，但它们是什么、在哪里以及如何工作，长期以来一直是个谜。现在，多亏了一系列最近的实验室突破，我们生物钟中曾经令人困惑的组件变得更加清晰。科学家们首次获得了一个既优雅又简单的图表，它显示了我们大脑中计时器在哪里，它是如何利用细胞中的机制作为钟表的，以及它如何——就像曾经调节美国日常节奏的滴答作响、叮当作响的“小本”（Baby Bens）钟一样——可以减慢、加速或重置。最近，研究人员已经揭示了大脑时钟是如何，惊人地类似于每天早上自动开启咖啡机的内置计时器，可以开启和关闭生物机械部件，这表明我们最终可能能够随心所欲地调节这些过程，而不是烦躁地屈服于它们的调节。
在大脑中，最近发现的一组神经细胞，称为视交叉上核（SCN），似乎是时间控制的核心。在哺乳动物中，这个器官非常可靠：即使它从实验动物身上取出并放入培养皿中，它也能自行计时至少一天。SCN实际上是一对结构，就像大脑的大部分部分一样。一半位于左半球，一半位于右半球，就在眼睛后面一点点。哈佛大学神经生物学家史蒂文·雷珀特解释说：“每个都由大约10,000个密集排列的神经元组成，他的实验室是最近发现的关键参与者。”“SCN位于视神经在大脑底部汇合处上方。”这并非偶然：SCN依赖光线来完成昼夜节律时钟专家所说的“同步”——将内部时钟与外部世界的光暗循环同步。一些最新的对小鼠的研究表明，哺乳动物眼睛中有一组特殊的感光细胞，它们接收光信号并将其直接传送到SCN。这些感光细胞与用于感知视网膜上光线的视杆细胞和视锥细胞不同。
在正确的时间，大量光线照射到正确的感光细胞上，就像老式“小本”钟背面旋钮所做的那样：重置时钟的指针。早晨的一阵光线会使时钟提前；晚间的一阵光线会使其推迟。如果你像杰森一样是北方人，你的体内时钟在冬天可能会运行缓慢，由于缺乏通常会使其提前的清晨光线而落后。特曼解释说：“当我与纽约的病人交谈时，我会告诉他们，从生物学上讲，他们生活在芝加哥。”当床头闹钟响起时，纽约醒来，进入高速运转。但他们的内部计时器却落后一个小时或更长时间，处于芝加哥甚至加利福尼亚时间，坚持认为他们的大脑和身体应该还在熟睡中。
并非人人都有这个问题。大多数人对缺乏晨光并不那么敏感，晨光有助于使体内时钟与外部环境保持同步。每天早上，黎明的光线进入视交叉上核（SCN），并使体内时钟提前，使其与当地时间同步，以与当地时间完美同步的方式唤醒并缓解我们进入白天的活动。而且，由于从眼睛到SCN的神经通路绕过了大脑中记录意识视觉的部分，即使我们熟睡，体内时钟也能对环境光线做出反应。黎明的光线穿透眼睑，在视网膜上注册，并向SCN传递一个无声的信号。如果体内时钟有运行缓慢的倾向，晨光会自动将其提前，使其与外部世界保持同步。这非常简单——除非你住在离赤道足够远的地方，以至于在冬天你还没吃早餐，天还没亮就已经开始工作了。事实上，SAD似乎在北纬地区更为常见。当自然光线稀缺时，重置体内时钟的最佳方法是使用一阵人造光。
SCN作为生物时间设定者的重要性是最近的发现，但并非新事物。虽然其根源可追溯到20世纪初（参见下文“昼夜节律之父”），但直到20世纪70年代初才被详细描述。真正新颖的是对SCN内部机制的理解。神经科学家们已经开始揭开时钟的盖子，一窥其内部运作。布兰代斯大学、达特茅斯学院、哈佛大学、西北大学、洛克菲勒大学和斯克里普斯研究所等多个实验室的研究表明，生物钟的“主力军”是构成SCN（可能还有其他时间敏感器官）的单个细胞中一个巧妙而简单装置。这些细胞似乎从底层向上运行整个系统。“我们现在非常确定，”雷珀特说，“SCN是由单个细胞中无数自主时钟组成的——你所需的所有分子机制似乎都存在于单个神经元中。”归根结底，只有一个时钟，那就是细胞中的时钟。
但这如何运作？让我们以一个简单的模型为例：黑腹果蝇，即常见的果蝇。原则上，它的细胞时钟与哺乳动物中的时钟运作方式大致相同。这个循环从果蝇的两个基因开始。像大多数活体DNA中的活跃基因一样，它们形成蛋白质构建的模板，在这种情况下称为dCLOCK和dBMAL1。当这些蛋白质在细胞核中积累时——这个过程需要时间——它们会结合并向下游移动。在那里，它们结合并开启另外两个时钟基因，称为per和tim。这些额外的基因开始产生它们自己的蛋白质，这些蛋白质在细胞核周围的细胞质中形成，随着时间的推移，它们在那里结合并积累。
这本质上是时钟的“嘀嗒”声。真正巧妙的部分是“哒”声。一旦per和tim蛋白质达到临界质量，它们就会回到细胞核中，在那里它们似乎阻碍了制造dCLOCK和dBMAL1的基因的运作，从而停止了per和tim蛋白质的生产——就像机械钟摆的摆动使钟表运动短暂地停止一样。在细胞中，这种停止会持续到per和tim蛋白质消散为止。一旦它们消失，dCLOCK和dBMAL1蛋白质就会重新出现，重新开始整个过程。这个周期大约需要一天。
当然，在实践中，时钟更为复杂，并有一些有趣的改进。在果蝇中，光线分解tim蛋白质，而在哺乳动物中，光线激活per基因——这可能解释了当细胞时钟偏离对准时，光线爆发如何重置细胞时钟。尽管细节因物种而异，但基本原理似乎是普遍的，并且它可能是所有生命最终的时间来源。这些时钟是自启动的，而且非常可靠。即使与外部光线和温度线索隔绝，它们也只会逐渐偏离对准。环境光线不控制时钟；它只是帮助调整它们。
虽然我们仍然不确定生物钟功能失调如何影响行为，或者它如何导致令人衰弱的沮丧和痛苦循环，但雷珀特的团队刚刚发表了一篇论文，提出了一个答案。他们建立了驱动SCN机制的微观内部机制的单个神经细胞与激素制造之间的联系。在24小时周期内积累和分解以运行昼夜节律时钟的相同蛋白质，直接导致调节动物行为的激素释放产生类似的振荡。雷珀特说：“基本上，我们有了一个哺乳动物昼夜节律时钟分子齿轮的框架。我们想要的是与实际行为的联系。”
雷珀特发现，时钟蛋白会开启和关闭产生血管加压素的基因。在大脑外，血管加压素对控制体内盐和水的平衡很重要。然而，在大脑中，它几乎是一种不同的激素，与哺乳动物的休息和活动周期有关。虽然血管加压素似乎不影响与季节性情感障碍有关的行为类型，但它为生物钟的从头到尾的运作以及功能失调如何导致情绪或行为异常提供了一个令人兴奋的模型。现在，科学家们可以看到从我们周围大气中光暗循环的世界时钟，到内在的SCN个人时钟，再到更内在的微观神经细胞时钟，最后到激素产生的一个连续体。
这仅仅是个开始。血管加压素只是调节行为的众多物质之一。细胞时钟尚未直接与血清素和褪黑激素等熟悉的行为和情绪调节物质的循环联系起来（参见下文“褪黑激素：奇迹还是神话？”）。特曼预测：“要找出雷珀特的工作与治疗方法之间的联系，还需要十年时间。”但预测有远见的昼夜节律时钟疗法如何起作用并不难。事实上，有几种疗法已经到位。例如，时差反应可能会对褪黑激素产生积极反应，至少对某些人而言（参见下文“可以避免时差反应吗？”）。此外，SAD也有有效的治疗方法。1980年，俄勒冈健康科学大学睡眠与情绪障碍实验室的阿尔弗雷德·利维通过在几天内，每天早上六点到九点，晚上四点到七点，将一名患有反复冬季抑郁症的男子暴露在强光下，成功地缓解了他的病情。在后来的治疗中，利维将剂量降低到每天暴露两小时，强度为2500勒克斯，这大致相当于太阳完全升起后自然光的强度。今天，SAD患者的标准疗法是每天早上暴露在10000勒克斯（大致相当于日出后约40分钟的自然光强度）的人造光下30分钟。
特曼的团队一直致力于改进治疗方案：一个用于卧室的电脑化灯光系统，模拟黎明时分逐渐自然增强的光线。杰森试用了，效果非常好。“在几个小时内，它模拟了太阳升起，”他说。“不知何故，即使你在睡觉，你也能意识到它的存在：光线透过眼睑的感觉是奢华的。”几天之内，杰森的抑郁症消散了，他的睡眠习惯恢复正常，对甜食的渴望也变得不那么强烈了。
生物钟运作原理的发现所带来的可能性超越了情绪低落和抑郁。例如，如果心脏病发作是由时间信号引起的，那么有没有办法关闭这个信号？有没有办法通过错开饥饿感的发生时间来控制体重？是否有可能预测，甚至控制，婴儿出生的日期，甚至具体时间？科学首次知道在哪里以及如何寻找这些问题的答案。
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你患有SAD吗？
季节性情感障碍专家们很快就警告说，这个领域充满了错误信息和诈骗。如果你随机在万维网上搜索信息，你可能会落入那些更注重向你推销昂贵灯箱而非仔细诊断的商业利益集团手中。哥伦比亚长老会医疗中心纽约州精神病学研究所的迈克尔·特曼设计了以下初步的自我检查，但他提醒道：“SAD的诊断需要心理健康专业人士的协助。”
*你是否每年冬天都觉得工作和家庭生活变得更加困难？ *你是否在冬天感到持续疲劳或一阵阵疲劳，而夏天却没有？ *你的饮食习惯是否在冬天发生变化，摄入更多甜食或淀粉？ *你整体的幸福感是否在冬天趋于下降？ *你是否通常在春末和夏天感觉良好——甚至充满活力和兴奋——而没有潜在的抑郁情绪？
为了更深入地探讨这些问题，您可以获取《抑郁症和SAD个人评估自测题》，其中包含临床解读指南。该自测题由科罗拉多州乔治敦的环境疗法中心分发。问卷可从万维网（www.cet.org/cet2000）轻松下载。——M.C.
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昼夜节律之父
生物钟的历史实际上始于1911年，由奥地利动物学家卡尔·冯·弗里希（Karl von Frisch，1886-1982）进行的一项经典实验。他研究了欧洲鲦鱼（Phoxinus phoxinus），这种鱼在有光时会变暗，在黑暗时会变亮。冯·弗里希发现，鲦鱼并不是通过眼睛感知环境光线来做出反应的。令他惊讶的是，失明的鲦鱼仍然能可靠地对光线变暗。即使在进行一系列越来越可怕的实验中，他麻醉它们，移除它们的颜面神经，并不断削去肉，直到只剩下它们的头骨，它们仍然继续这样做。
冯·弗里希推断，大脑深处某种东西可以直接对光线做出反应。他后来将这种效应追溯到鲦鱼的松果体，我们现在知道松果体是褪黑激素的来源。——M.C.
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褪黑激素：奇迹还是神话？
提及生物节律，大多数美国人会想到一个词：褪黑激素。褪黑激素作为一种所谓的膳食补充剂在大多数药店有售，据称其益处有时甚至超过阿司匹林、青霉素和优质瑞士巧克力的总和。它不是能消除时差吗？治愈艾滋病？逆转阿尔茨海默病？作为抗氧化剂帮助预防癌症？延长寿命？根据专家的说法，简短的答案是：或许，不，不，也许但别指望，不。
那么它有什么用呢？这种激素是在大脑底部附近的松果体中产生的，夜间达到峰值，白天减弱。这个周期不取决于你是活跃还是休息，因此，临床心理学家迈克尔·特曼说，仔细测量褪黑激素水平有助于确定你的体内时钟是否与当地时间不一致。在一些哺乳动物中，褪黑激素似乎调节着繁殖季节开始时身体外观和行为的变化。当胎儿在子宫中发育时，母亲的褪黑激素水平可能会在胎儿视网膜发育到足以对光线做出反应之前的几周或几个月内重置胎儿的生物钟。
褪黑激素确实有助于诱导睡眠，也许是因为当其水平在夜间达到高峰时，它会抑制SCN中神经细胞的活动，从而使昼夜节律时钟保持良好运行。这可能就是它有助于缓解时差的原因。但是服用褪黑激素的效果尚不清楚，对其剂量要求也知之甚少。因此，大多数医生仍然不愿推荐它。——M.C.
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时差可以避免吗？
有些人说，当他们向东飞行时，情况更糟，他们的身体认为比当地时间早了三四个小时。另一些人则在洛杉矶是晚上11点，但身体仍处于纽约时间时受罪更多。几乎所有旅行过的人都知道那种感觉——疲劳、头晕、烦躁、胃部不适。对于原因，人们普遍认同：体内时钟与外界昼夜节律不同步。补救措施比比皆是。你可以通过互联网购买昂贵的便携式电池供电遮阳板，戴在头上，用光线照射你。它附带一个计算尺，告诉你何时以及戴多久。七家希尔顿酒店提供配备灯箱和发光闹钟的房间，让你在醒来前半小时暴露在光线中。
还有褪黑激素：目前尚无定论，但一些证据表明它有效。傍晚服用褪黑激素似乎能使你的昼夜节律时钟回拨；早上服用则能使计时器提前。1997年，哈佛大学神经生物学家史蒂文·雷珀特和他的同事们发现了另一个效应：在正常睡眠期间，它可能会抑制视交叉上核（SCN）中神经细胞的活动，从而防止它被意外重置——这种效应也可能有助于控制时差。
然而，雷珀特自己并不服用。例如，众所周知，褪黑激素会影响其他哺乳动物的生殖行为和体重。仅仅为了克服一两天烦躁和昏昏沉沉的症状，就值得冒潜在的健康风险吗？——M.C.
