治愈疾病实际上就是智斗进化。当我们用药物攻击细菌、病毒或癌细胞时，它们会进化出抵抗这些药物的方法。我们攻击，它们反击。以疟疾为例：引起该疾病的*疟原虫*已反复进化，以抵抗我们最好的抗疟疾药物。传播寄生虫的蚊子已经进化出抵抗我们用来毒害它们的杀虫剂。现在，宾夕法尼亚州立大学的Victoria Barclay发现，一些疟疾疫苗可能会促使*疟原虫*变得比现在更致命。目前有几种疟疾疫苗正在研发中，但尚未获得许可。Barclay用这些疫苗中发现的一种蛋白质为小鼠接种疫苗，然后让它们接触*疟原虫*。几代之后，寄生虫变得更“有毒”——也就是说，它导致了更严重的疾病。而且它是通过一种很少被考虑到的进化逃逸途径实现的。疫苗开发者并非对耐药性的可能性视而不见。他们试图通过呈现寄生虫表面的蛋白质来训练免疫系统识别和摧毁*疟原虫*，并且他们知道寄生虫可以通过改变这些蛋白质的结构来进化出绕过这种防御的方法。为了防止这种情况发生，我们可以使用来自各种*疟原虫*的蛋白质，这样疫苗就能对抗多种菌株。但是疫苗可能会以其他方式驱动*疟原虫*的进化，这些方式可能更危险。例如，寄生虫可能通过更具侵略性地繁殖来适应，从而压倒疫苗引发的免疫反应。直到最近，这还只是一个假想的担忧。然后，在2004年，Barclay所在团队的负责人、“进化医学”理念的倡导者Andrew Read表明，在接触过整个寄生虫而产生免疫力的小鼠中，*疟原虫*会变得更有毒。在那项实验中，免疫力来自于接触整个寄生虫。现在，Barclay已证明接触单一蛋白质也会产生相同的效果。她用AMA-1（一种至少有十种正在试验中的疫苗中发现的疟疾蛋白）为小鼠接种疫苗。这些小鼠能够很好地抑制普通的*疟原虫*（一种引起啮齿动物疟疾的物种），但几乎无法控制更具毒性的菌株。如果更具毒性的菌株在接种疫苗的小鼠中具有如此大的优势，它们应该会自然进化。这正是Barclay所看到的。她让普通*疟原虫*菌株在接种疫苗的小鼠中孵育一周，然后采集血样并将其注射到更多接种疫苗的小鼠中。这些“连续传递”进行了20轮。最终，寄生虫的生长速度大大加快，并破坏了20%更多的红细胞。它们变得更有毒，而在Barclay用未接种疫苗的小鼠进行相同实验时，这种情况并未发生。从某种意义上说，这些结果令人惊讶。AMA-1变化很大，一些科学家认为这是一个问题。如果蛋白质已经很多样化，寄生虫应该更容易进化出一种能绕过疫苗诱导的保护作用的版本。但这并非Barclay的发现。更具毒性的寄生虫并未以任何方式改变其ama-1基因。它们一定是改变了其他基因，使其繁殖速度更快。它们绕过了疫苗诱导的免疫反应；它们只是以数量压倒了它。马里的疟疾研究和培训中心的Mahamadou Thera说：“这是一篇很棒的文章，来自一个强大的团队，方法严谨。”如果同样的事情发生在人类身上，人们担心未接种疫苗的人将面临更致命的疾病。但Barclay写道：“如果疟疾疫苗广泛使用，我们离评估这种情况在人类疟疾种群中发生的可能性还有很长的路要走。”首先，她使用的是与感染人类的*疟原虫*不同的物种。她还用注射器将寄生虫人工从一只小鼠转移到另一只小鼠，这可能无法真正反映寄生虫通过蚊子传播的情况。（然而，在团队早期的研究中，他们*确实*使用了蚊子，尽管这降低了进化后寄生虫的毒性，但并未将毒性恢复到原始水平。）而且Barclay只研究了在红细胞阶段靶向疟疾的疫苗。其他疫苗则在寄生虫生命周期的早期阶段——在肝脏中——对其进行攻击。这些包括RTS,S，一种潜在的疫苗，据称可将患疟疾的风险减半。尚不清楚此类疫苗是否也会促使更具毒性的寄生虫进化，但由于RTS,S最接近获批，这无疑是一个重要的问题。研究疟疾疫苗的Kirsten Lyke表示：“我们疫苗管线中的[蛋白质]确实令人担忧。”“底线是，没有人真正知道[会发生什么]，因为我们迄今为止还没有成功生产出获批的疟疾疫苗。”Thera补充说，人们“有理由希望”一些疟疾疫苗能够产生“消毒作用”——也就是说，它们通过训练免疫系统接触弱化的完整寄生虫或招募T细胞攻击它们，来提供对疾病的全面、无泄漏的保护。尽管有这些注意事项，Barclay的研究是一个急需的警钟。即使我们知道寄生虫可以进化出规避我们武器的方法，如果我们不考虑它们*所有*可能的进化途径，我们就有可能适得其反。疟疾疫苗仍然有潜力挽救数百万人的生命，这项研究不应削弱其重要性或潜力。但Barclay认为，正在进行疫苗试验的科学家现在应该分析在接种疫苗者和对照组的寄生虫中的*全部活性基因*。这应该能帮助我们在这些增强的寄生虫有机会传播之前，发现它们毒性增强的遗传迹象。幸运的是，Thera说我们拥有进行这类工作所需的工具和样本。只需去做而已。Barclay说，她的研究可能适用于许多其他未能提供针对各自疾病的万无一失保护的疫苗。例如，引起百日咳的*卡他性嗜肺性结核杆菌*正在卷土重来，Barclay说：“据报道，出现的百日咳菌株不仅有能力逃避疫苗接种的保护作用，而且还会增加疾病的严重程度。”未来的流感和艾滋病疫苗可能面临类似的问题，因为我们对这些疾病的自然免疫力非常差。Barclay说：“随着针对这些棘手疾病的疫苗不断开发，我们希望我们的研究能让疫苗开发者意识到可能发生的各种类型的进化，并采取必要的预防措施。”“我们最不希望看到的情况是，类似于耐药性的循环，后续的疫苗只会加剧耐药性问题。”**参考文献：**Barclay, Sim, Chan, Nell, Rabaa, Bell, Anders & Read. 2012. Blood-Stage Vaccination on the Rodent Malaria *Plasmodium chabaudi* 的进化后果。PLoS Biology http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1001368**图片**来源：James Gathany via CDC**更多关于疟疾的信息：**
