Elaine Mardis 热衷于梦幻般的机器，从她光鲜亮丽的红色奥迪 S5 到位于圣路易斯华盛顿大学基因组研究所里一屋子崭新的 DNA 测序仪。作为该研究所的联合主任和技术开发部主任，Mardis 带领团队利用基因组科学来变革癌症的诊断和治疗。
作为一名自称的技术达人，Mardis 一直是技术突破的先驱，这些突破使得解读构成人类基因组的 30 亿多个 A、T、G、C 成为可能。
自 20 世纪 90 年代以来，她的团队一直是新测序仪的先行者。他们于 1998 年完成了第一个完整动物（线虫）的基因组测序，然后不断优化系统以处理更大基因组——数十亿个碱基对。
结果是：十年前，解读单个的人类基因组需要花费十亿美元。如今，价格约为 8,000 美元，并且还在迅速下降；很快，对每个人的完整 DNA 进行测序将成为常规医疗的一部分。
这对癌症治疗来说意义重大。2008 年，Mardis 的团队首次完成了人类癌症基因组的完整测序。突变会改变肿瘤的基因组；其细胞会成为癌变逃兵，扩散、忽略正常的停止和启动信号，并逃避抗癌药物或放疗。
描述肿瘤独特的突变组合，或称基因型，可以揭示其弱点：Mardis 的团队对急性髓系白血病（一种血癌）进行了深入研究，发现了 10 种这样的突变。
过去，癌症治疗的主要手段是广谱化疗，它会攻击所有快速分裂的细胞。最近，药物开发者学会了靶向个体基因改变，例如使用赫赛汀（Herceptin）药物专门针对乳腺癌中的 HER2 突变。
即将到来的基于基因组的癌症治疗时代将极大地扩展这些机会；基因组测序已经能够识别某些癌症特有的额外突变。在 Mardis 对未来的设想中，医生将对每位患者的肿瘤进行测序，以精确锁定其独特的脆弱性并关闭其失控的基因。
《Discover》：DNA 测序是如何改变我们治疗癌症的方式的？
Elaine Mardis：2013 年有许多研究 [提供了] 越来越多的证据表明，将患者的肿瘤基因型与一种或多种药物联系起来，至少可以达到暂时的缓解。这对医生、患者和我这样的基因组学研究者来说，是一个激动人心的时刻。
很快，我们将迎来一个患者受到更密切监测、诊断更精确个体化，并且希望治疗效果更好的时代。副作用会减少。一刀切的疗法时代将一去不复返。
您最近通过使用基因组数据使一位同事的血癌得到缓解，这是未来的一种预演。你们是如何做到的？
EM：Lukas [Wartman，华盛顿大学的一名医生] 因急性淋巴细胞白血病第二次复发而病危。他需要进行干细胞移植，这是白血病的常规治疗，但在此之前他的癌症需要得到缓解，而化疗并没有起效。
我们对他的白血病细胞进行了测序，发现了他肿瘤的“致命弱点”：FLT3 基因的高度表达，而该基因已知对一种名为 Sutent 的药物有反应，这种药物通常不用于治疗白血病。使用这种药物，我们使他病情得到缓解，然后他就能接受干细胞移植了。
技术上我们不能说我们拯救了他的生命，因为白血病患者随时可能复发。但 Lukas 仍然处于缓解期，并且已经回到了工作岗位。
解码突变如何帮助您对抗肿瘤？
EM：肺癌是一个很好的例子。2004 年，我们开始研究酪氨酸激酶抑制剂，这是一种阻断促进细胞生长的酶的药物。有些患者对治疗有反应，有些则没有，我们对此原因一无所知。于是我们测序了一个与细胞生长相关的基因，并在约 85% 的患者中发现了相关性：如果你在 EGFR 基因中有某种突变，你就会对药物产生反应；如果你没有这种突变，你就不会。这种突变在亚洲人、从不吸烟者和女性中更为常见。
快进到 2012 年。现在，如果你被诊断出患有肺癌，并且你属于 [上述群体之一]，你将被检测这种突变。如果你有这种突变，你将立即接受治疗。反应是戏剧性的——通常在几周内就能看到肿瘤完全缩小。
关于追踪癌症缓解和复发呢？
EM：像 MRI 或 CT 扫描这样的影像学检查，可以显示肿瘤的大小和体积，但有时会误导人：患者接受扫描，开始治疗，一个月后回来进行第二次影像学检查，肿瘤的结构和大小没有改变。但这并不意味着患者没有反应——癌细胞正在死亡，但大小没有改变。
为了避免这种混淆，我们希望开发一种“液体活检”，可以对血液样本进行评估，检测肿瘤细胞或肿瘤 DNA。这样我们就可以监测治疗反应。如果在这份血液样本中发现肿瘤细胞，就意味着患者对癌症治疗没有反应。然后我们可以寻找不同的治疗方案，无论是根据该个体癌症特有的突变，还是可能是一种肿瘤亚型特有的突变来指导。我们也可以扫描可能使患者有复发风险的突变，并对他们进行更密切的监测。
您最近领导的一项子宫内膜癌研究，通过全基因组测序发现了在该疾病中前所未见的突变。这项项目的成果是什么？
EM：这是我非常乐于参与的一个项目。我们发现了预测该疾病具有极好预后的突变患者；这群子宫内膜癌女性将完全无需承受化疗带来的经济、身体或情感负担——她们的病情很可能仅凭手术就能治愈。
如果你不需要，你自然不想给任何人进行化疗。当然，这需要经过临床试验研究，然后才能成为标准疗法。但这是一个非常有希望的信息。
[本文最初以“在基因组前沿与 Elaine Mardis”的形式刊登在印刷版上。]
