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有很多东西是你不想大量聚集的，包括蝗虫、暴徒和脑蛋白。我们的神经细胞含有许多通常独居的蛋白质，但有时会成千上万地聚集形成大块不溶性团块。这些团块可能具有破坏性。它们会破坏神经元，阻止它们正常放电，并最终杀死它们。这些团块是许多脑部疾病的标志。阿尔茨海默病患者的神经元中充满了称为 tau 的蛋白质缠结。帕金森病患者的神经元则含有另一种称为 α-突触核蛋白的纤维束。这些纤维会聚集成更大的团块，称为路易体。现在，宾夕法尼亚大学医学院的Virginia Lee
已证实 α-突触核蛋白纤维可以在小鼠大脑中扩散。随着它们的扩散，它们会腐蚀局部蛋白质并将它们聚集形成新的路易体，其行为就像从一个城镇到另一个城镇旅行、煽动当地人形成自己愤怒的暴民的团伙。随着这些暴民在小鼠大脑中扩散，它们会复制帕金森病的两个经典特征：产生多巴胺的神经元死亡和运动问题。这是迄今为止最清晰的证据，表明 α-突触核蛋白可以像引起疯牛病、瘙痒病和克雅氏病 (CJD) 的蛋白质一样，像朊病毒一样行事。朊病毒也是形状异常的蛋白质，会改变正常同类蛋白的形状。但有一个关键区别：朊病毒是传染性的。它们不仅从一个细胞传播到另一个细胞，还会从一个个体传播到另一个个体。据我们所知，α-突触核蛋白做不到这一点。除此之外，相似之处是惊人的。“这是一篇非常出色且极其重要的论文，它进一步支持了帕金森病可能是朊病毒病的观点，”西奈山医院的Warren Olanow
说。“说这个假说现在是正确的将是错误的，但它肯定变得更具吸引力。”隆德大学的Patrik Brundin
补充道：“我认为这是这个观点短暂历史中的又一项里程碑式研究。”腐败蛋白的扩散可能是许多脑部疾病的统一特征，包括阿尔茨海默病
和帕金森病。后者在 2008 年开始受到关注，当时几个研究小组表明，正常胎儿神经元在移植到帕金森病患者的大脑中后
。这表明 α-突触核蛋白纤维可以在先前健康的细胞中播种新的病变蛋白团块。一年后，其他研究小组表明，如果你能将 α-突触核蛋白纤维导入新细胞，它们就会产生更多纤维。但所有这些研究要么强制导入纤维，要么使用大量纤维，要么将神经元暴露在各种化学物质的混合物中。然后去年，Lee 的团队成员 Laura Volpicelli-Daley 表明，纤维可以在更自然的情况下传播其腐蚀性。神经元很容易吸收预先形成的纤维，然后这些纤维开始将局部的突触核蛋白聚集形成路易体，最终杀死细胞。尽管那些实验很重要，但仍然是在培养皿中的细胞进行的。现在，Lee 的团队已经证明，纤维也可以通过真正的大脑进行传播。Kelvin Luk 将预先形成的纤维注射到正常健康的小鼠大脑的一个区域，称为背侧纹状体。30 天内，出现了路易体。在接下来的六个月里，这些纤维团块沿着大脑的“高速公路”，从一个细胞传播到另一个细胞，扩散到与背侧纹状体相连的其他区域以及更远的地方。产生多巴胺的神经元受到的打击尤为严重，特别是大脑相邻区域黑质中的神经元。它们积累了路易体，随后死亡。六个月后，其中三分之一已经消失。这正是人类帕金森病患者大脑中发生的情况——黑质中产生多巴胺的神经元死亡。产生多巴胺对大脑至关重要，但对神经元来说很辛苦。这个过程会释放出大量的氧分子，这些分子容易发生破坏性的化学反应。这种现有的压力可能会使这些神经元更容易受到纤维的影响，甚至加速新纤维的产生
。在人类中，黑质与控制我们运动的大脑区域相连，多巴胺有助于控制这些运动回路。随着多巴胺神经元的死亡，运动变得缓慢、困难且失控。当让小鼠在旋转的圆柱体上跑步或在电线上悬挂时，Luk 开始观察到这些问题的迹象。尽管它们没有明显的行为问题，但它们的协调性和平衡性显然开始下降。Lee 说，小鼠在安乐死之前没有进展到全面的精神问题。这是一连串令人信服的事件。人造 α-突触核蛋白纤维可以从健康蛋白质中形成更多纤维，并将它们聚集形成路易体，正如我们在帕金森病患者的大脑中所看到的那样。这些纤维沿着现有连接在脑中扩散，正如我们在帕金森病中所看到的那样。它们会杀死大脑中正确部位的正确类型的神经元，并开始产生正确类型的症状。所有这些都发生在正常、健康、未经过基因改造的小鼠大脑中。“这在其他任何神经退行性疾病中都未曾实现，甚至在朊病毒病中也未曾实现，”Lee 说。尽管如此，小鼠仍未表现出我们在携带相同纤维的人群中所看到的全部退行性症状。“它们尚未表明动物患上了帕金森病，但这也许是不可能的，因为它是动物，”Olanow 说。“这是一个重要的收尾。”他说，下一步是详细阐明每个步骤：纤维如何从细胞到细胞移动，以及它们如何将正常的突触核蛋白转化为错误折叠的蛋白？如果我们想通过阻止这些腐败蛋白的传播来找到预防疾病的方法，这些细节很重要。Lee 说，所有这些都应该是可能的，因为它们可以清楚地在啮齿动物中复制帕金森病的进展。她还可以利用这些小鼠来研究基因和其他因素如何影响腐败蛋白的传播。“现在我们有很多事情可以做，”她说。“我认为现在是时候努力寻找能够抑制这一过程的药物了，”Brundin 补充道。他提到，一家奥地利公司开发了一种疫苗，旨在训练免疫系统识别 α-突触核蛋白并产生抗体。这种疫苗称为 PD01A，旨在预防帕金森病，而不是仅仅治疗其症状，目前它正在进行一项名为 AFFiRiS 的初步临床试验。
参考：Luk, Kehm, Carroll, Zhang, O’Brien, Trojanowski & Lee. 2012. Pathological a-Synuclein Transmission Initiates Parkinson-like Neurodegeneration in Nontransgenic Mice. Science http://dx.doi.org/10.1126/science.1227157
图片由Jensflorian提供
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