医生打破物种障碍拯救生命

本故事最初发表于我们2023年7月/8月号，题为“打破物种障碍”。点击此处订阅，阅读更多类似故事。

2021年一个温暖的秋日，阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）外科医生杰米·洛克（Jayme Locke）凝视着一个切开的腹部，为她面前的任务做好了准备：史上首次将两个猪肾移植到一位脑死亡患者体内。洛克以前做过实验性手术，甚至将猪肾植入狒狒体内。但这项新手术更接近超现实的边缘，充满了未知。

例如，她不知道猪的器官能否经受住人类更强劲血流的考验。尽管猪肾经过基因改造以实现跨物种兼容性，她仍然担心受体身体会排斥它们。洛克暂时抛开疑虑，将一个猪肾的主要血管缝合到患者身上。她取下了夹住人类血管的钢钳。然后她和手术团队的其他成员等待着。“我们几乎处于一种悬浮状态，”她回忆道，“我们都站在那里，希望肾脏会变得美丽而粉嫩。”

随着人血流经新器官，它的颜色从蓝灰色变为淡紫色，然后变成鲜珊瑚色——这是肾脏开始正常工作的第一迹象。洛克取下血管夹23分钟后，人类尿液开始从猪肾流向输尿管，输尿管是将尿液从肾脏输送到膀胱的管道。

“这可能是我见过的最了不起的事情，”她说。看着深黄色液体从输尿管滴入透明杯中，洛克知道事情随时可能在后面出现问题。尽管如此，她还是允许自己思考这一刻对成千上万面临无尽等待新器官的终末期肾病患者意味着什么。

供不应求

那一天在手术台上——洛克和她的团队跃入医学未知深空——的实现，不仅是通过顽强的科学努力，更是通过必然性的强大推动。只要器官移植存在，需要移植的人数和可获得的人类供体器官数量之间就存在着明显的供需不平衡。

仅在美国，目前就有超过50万名终末期肾病患者，这意味着他们需要透析治疗或肾脏移植才能生存。另有620万人患有心力衰竭，他们的心脏无法向身体泵送足够的血液，450万人患有慢性肝病。然而，供体器官却异常稀缺。

平均而言，每1000人中只有3人能在死后捐献器官，因为从疾病到事故等各种死因常常导致器官无法用于移植。2021年，美国外科医生首次进行了超过4万例器官移植手术——但这远远不够。其他人被迫在等待名单上饱受煎熬，每天有十几人因为他们期盼的器官未能及时送达而死亡。“需求远远超过我们所拥有的供应，”洛克说。“面对这些病人，知道他们死于疾病的可能性比获得移植的可能性更大——这真是令人极度沮丧。”

这就是猪肾、猪心和一系列其他器官的用武之地。科学家们利用在实验室中完善的技术，现在正在无菌条件下培育器官供体猪，并对动物进行基因工程改造，使其器官在人类受体中产生更少的排斥反应。“这是一种可持续的、可以呈指数级增长的器官来源，”纽约大学朗格尼健康中心的移植外科医生罗伯特·蒙哥马利说。

在洛克和她的团队将猪肾移植到一名脑死亡患者体内五天前——这是一个被设想为介于灵长类动物研究和全面人体移植之间的中转站——蒙哥马利和他的纽约大学同事们成功地完成了一个类似的手术，将一个猪肾连接到一名脑死亡受体的身体上。

如果改良的猪器官对受体长期有效，这些器官可以为源源不断的跨物种移植提供来源。但是，能够过滤人类尿液的猪肾和在人类体内跳动的猪心尚未实现异种移植的承诺。研究人员仍需证明这些供体器官能够在人类体内长期可靠地运作，并且药物和巧妙的基因编辑能够有效遏制器官排斥的威胁。

洛克、蒙哥马利和其他人希望美国食品药品监督管理局（FDA）能够很快批准异种移植的人体临床试验。但是，到目前为止，FDA一直持保留态度。异种移植的潜力可能巨大，但风险同样显著：拙劣的手术不仅可能让人付出生命，还可能给整个领域带来毁灭性的打击。“一步走错，”匹兹堡大学外科学副教授穆罕默德·埃泽拉拉布（Mohamed Ezzelarab）警告说，“可能会危及患者的伟大未来。”

跨物种移植的历史

跨物种移植最初经历了一系列不明智的飞跃。就像希腊神话中的伊卡洛斯，他的假鸟翅膀让他得以翱翔于大海之上，早期的异种移植外科医生在飞得离太阳太近后也遭遇了失败。17世纪末，法国医生让-巴蒂斯特·德尼（Jean-Baptiste Denys）开始向人体输注羊血——虽然少数受者存活下来，但许多人却因此死亡。19世纪，医生们尝试将绵羊、兔子或青蛙的皮肤移植到受伤的人体上，但受者的身体排斥了这些皮肤移植，他们的免疫系统攻击了外来细胞。

到了20世纪中期，杜兰大学外科医生基思·里姆茨马（Keith Reemtsma）在人类供体肾脏严重短缺的推动下，尝试将黑猩猩肾脏移植到人体内。尽管他为十几位患者使用了能够抑制人与人之间移植排斥反应的药物，但几乎所有移植都在几周内失败了，因为患者的身体排斥了动物器官。

异种移植专家在20世纪后期开始取得更有意义的进展，最显著的是将猪心脏瓣膜移植到人体内。在20世纪90年代和21世纪初，这一成功有助于将注意力集中在使用猪作为供体动物的益处上；它们不仅易于饲养且成本低廉，而且它们的器官大小与人类器官惊人地相似。

即便如此，移植一个完整的供体猪器官——一个复杂的生物机器——在几十年里仍然是一个难以实现的目标。部分原因是这些器官可能携带病原体：大多数猪携带内源性逆转录病毒，这理论上可能导致人类受体出现不可预测的疾病。跨物种移植还带来一套独特的免疫兼容性问题。例如，猪细胞表达某些类型的碳水化合物，包括一种叫做α-半乳糖的物质，它存在于大多数哺乳动物中，但不存在于人类细胞中。如果没有干预，人类免疫细胞会将这些外来分子视为入侵的游击队，导致肿胀或血液凝结，从而使器官功能停止。

为了解决逆转录病毒问题，研究人员转向所谓的无病原体设施来饲养器官供体动物。例如，2016年，UAB与生物技术公司Revivicor合作，在伯明翰开设了一个无菌猪繁殖设施。在那里，技术人员进行严格测试，以验证不存在有害猪病毒。“这是朝着正确方向迈出的重要一步，”洛克说。

科学家们还对供体动物进行了一系列基因改造，以抵御器官排斥的威胁。在锁定像α-半乳糖这样能引起强烈人类免疫反应的动物分子后，研究人员利用CRISPR等基因修饰工具，培育出细胞不产生这些分子的猪。2020年末，FDA批准了Revivicor公司所谓的GalSafe猪，这些猪完全不表达α-半乳糖。UAB的实验性Revivicor猪总共有10种不同的基因改造，旨在降低人类免疫反应。

希望的理由

诸如此类的技术改进成功地为移植先驱们奠定了基础，他们中的许多人旨在使器官等待名单成为过去。但在实验室动物中测试异种移植技术多年后，研究人员将目光投向了下一个层面：将改良的猪器官移植到人体内。可以理解，大多数专家对立即使用活体人类受者持谨慎态度。

尽管如此，洛克说，“我们需要一个新模型来真正测试我们的工程技术。”这促使她的团队以及蒙哥马利的团队尝试将动物器官植入脑功能丧失且没有恢复希望的人类患者体内。他们认为，这样他们就可以评估猪器官在人体内的表现，而无需冒在手术台上失去有意识患者的风险。

2021年9月，阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员准备测试这个模型时，他们寻找了一个愿意让因脑死亡而逝世的亲人接受一对猪肾移植的家庭。他们找到了一个潜在人选：57岁的吉姆·帕森斯（Jim Parsons），他在几天前因摩托车事故受重伤；医生已确认帕森斯的大脑不再有任何活动，尽管他的器官仍在运作。“他们最终决定，”洛克谈到家人时说，“这正是帕森斯先生所希望的。”

对洛克来说，帕森斯家人对她的信任增大了移植手术的风险。她不仅希望成功以纪念帕森斯，更希望为成千上万在等待名单上的患者带来新的希望。这也意味着她很难放松——即使移植的猪肾在手术室中变得粉嫩。手术后，她和其他外科团队成员轮流守在帕森斯床边。“三天里没怎么睡觉，”她说，在此期间，洛克密切观察猪肾表面，寻找帕森斯身体开始排斥器官的迹象。

但当她一次又一次地坐在病人身边时，洛克也努力专注于积极的一面。每一次尿液滴落都像是一次胜利——证明肾脏正在按预期过滤废物。然后，在超过70小时没有出现主要的器官排斥迹象后，团队停止了对帕森斯的生命支持，他们相信他们已经朝着证明动物器官可以在人体内工作迈出了一大步。“这非同寻常，”洛克说，“我们欣喜若狂。”

在将猪肾连接到一名脑死亡受体身上后，蒙哥马利和他的纽约大学团队又取得了一项轰动性的成就：将两个Revivicor猪心脏移植到脑死亡受体体内。对蒙哥马利来说，这些跨物种移植尤其令人感慨，因为他本人几年前也接受过捐赠心脏。作为手术团队的一员，他甚至与曾为他做移植手术的同一批外科医生合作。“那是非常私人的经历，”蒙哥马利说，“站在床头，看着这颗猪心脏在人类胸腔中强劲跳动——我从未想过我这辈子能看到这样的景象。”

和洛克移植的猪肾一样，猪心也持续了数天没有出现排斥迹象。即便如此，其他最近的异种移植尝试也突显了其中存在的真实风险。在2022年初一个轰动全球的案例中，马里兰大学的外科医生将一颗Revivicor猪心移植到57岁的戴维·班尼特（David Bennett）体内，班尼特多年来一直患有心力衰竭。由于班尼特不符合传统心脏移植的条件，异种移植是他活下去的唯一希望。

尽管马里兰州的医生没有发现证据表明班尼特的免疫系统排斥了猪心，但他们在班尼特两个月后去世时发现，该器官携带着猪巨细胞病毒，这引发了关于该病毒是否是导致他死亡的心脏肿胀的原因的疑问。

器官移植的未来是什么样子？

很难从班尼特的案例中得出任何确凿的结论，因为他长期的心力衰竭使他从一开始就不是一个理想的异种移植候选人。然而，他的命运强调了洛克和蒙哥马利等外科医生长期以来所知道的：跨物种移植的真正结果将在数月甚至数年内揭晓，而非几天。看着猪心在人类胸腔中跳动固然令人兴奋，但这意义不大，除非受者能够过上正常的生活——理想情况下是十年或更长时间。“这些（器官）到底能持续多久？”洛克说。“这将是一个非常重要的问题。”

为了评估猪器官在人类体内长期表现如何，蒙哥马利、洛克和其他人计划对未来的脑死亡人类受体进行长达一个月的随访，观察是否有不兼容的迹象。哥伦比亚大学免疫学家梅根·赛克斯（Megan Sykes）表示，尽管人类受体没有立即出现排斥反应令人鼓舞，但当医生对移植患者进行长期随访时，情况很容易发生变化。

在数周或数月的时间里，人类免疫系统很可能会对猪器官发起全新的攻击。例如，血液蛋白（抗体）可能会通过释放导致移植器官附近血栓形成的化合物来对动物细胞做出反应，从而缓慢但肯定地降低其功能。“我们不知道长期抗体反应会发生什么，”赛克斯承认。同样，T细胞——有助于保护身体免受感染的白细胞——也可能随着时间的推移攻击移植的器官组织。虽然移植受体将接受免疫抑制药物来控制这些反应，但科学家们仍然不知道这些药物对接受动物器官的患者效果如何。

这些悬而未决的问题解释了为什么FDA迄今为止拒绝批准猪心脏或肾脏移植的全面人体临床试验，尽管像洛克这样的外科医生认为这样的试验是合乎逻辑的下一步。去年，FDA官员强调了他们认为异种移植的最大风险，指出需要进行更多研究来控制猪器官排斥和如何控制猪病毒。

如果未来的讨论和努力能够说服FDA批准一项试验，那么一个关键的初步步骤将是“坐下来讨论如何选择合适的患者，”埃泽拉拉布说。他指出，一项招募重症患者的试验，其结果可能与招募轻症患者的试验大相径庭。

无论研究结果如何，洛克对未来的挑战规模毫不抱有幻想。但充足的动物器官供应有望结束她工作中最为艰难的部分：每周向有时数十位患者告知，他们获得供体器官的几率微乎其微。一旦这一重担解除，她就可以让更多的人参与规划一个充满无限可能的未来。

“如果你进行移植，”她说，“老年人可以活到看到他们的孙辈。它确实赋予了人们生命。”对她而言，这个机会值得为之奋斗，即使存在飞得离太阳太近的风险。

伊丽莎白·斯沃博达（Elizabeth Svoboda）是一位居住在加利福尼亚州圣何塞的作家，也是《是什么造就了英雄？无私的惊人科学》一书的作者。

替代方案的替代方案

如果跨物种移植试验未能成功，总部位于明尼苏达州的Miromatrix Medical公司有一个可能的备用方案正在酝酿中。这家生命科学公司正在完善一个过程，该过程涉及用化学物质泵注猪器官，以溶解活细胞，只留下一个骨架组织框架。

然后，科学家们用从不适合整体移植的器官中获得的人类心脏、肾脏或肝脏细胞重新填充这个框架，用精确的器官细胞种类填充组织外壳，以执行不同的器官功能。再生医学研究员多丽丝·泰勒（Doris Taylor）是Miromatrix的联合创始人之一，十多年前她开创了利用大鼠心脏作为实验器官外壳来创建这些所谓的“幽灵器官”的过程。

理论上，最新的混合器官不会带来排斥或疾病的威胁。“在我们的方法中，我们已经降低了这种风险，”Miromatrix的首席执行官杰夫·罗斯（Jeff Ross）说。“我们能够将所有猪细胞从器官中清洗出来。”由于新器官只含有人类细胞，医生可以更有信心不会出现长期的兼容性问题。

Miromatrix的科学家们已在临床前研究中成功地将五个生物工程肝脏植入猪体内，但关于细胞播种器官在人体内的表现如何仍存在疑问。研究人员希望在一项等待FDA批准的研究中解决其中一些问题，该研究将评估他们工程化的肝脏在急性肝衰竭患者体内清除血液的效果。“这并非遥不可及，”罗斯说，“我们认为在临床上还需要几年时间，因为需求太大了。”——E.S.