2006年6月，制药巨头赛诺菲-安万特在欧洲开始销售一种名为利莫那班的新型减肥药。利莫那班的部分作用是通过减少食欲，该公司声称它还可以治疗成瘾、有害胆固醇和糖尿病。实验室测试甚至表明该药物能产生更健康的精子。但不到六个月，该公司就收到了900多份关于恶心、抑郁和其他副作用的报告。
到第二年夏天，美国食品药品监督管理局拒绝了利莫那班，指出与安慰剂相比，服用该药的患者有两倍的可能性考虑、计划或企图自杀。欧洲药品管理局不久便要求赛诺菲-安万特解决安全问题，并于2008年12月5日，该公司将该药从欧洲市场撤回。
利莫那班以惨败告终，但其吸引力至今比以往任何时候都强。世界各地的研究人员正在开发针对同一靶点的新型药物：内源性大麻素系统，这是一个在人脑、心脏、肠道、肝脏以及整个中枢神经系统中运作的由受体和蛋白质组成的复杂网络。对于药物设计者来说，该系统在调节食欲、情绪、疼痛和记忆方面发挥着强大作用，使其成为一个诱人的靶点。目前的挑战是找到更精确、更精细的方法来操纵它，同时避免导致利莫那班失败的那种毁灭性副作用。“该系统非常、非常普遍，并且在各种层面上都非常有效，”神经科学家 Keith Sharkey 说，他在卡尔加里大学的霍奇基斯脑研究所研究内源性大麻素在肠道中的作用。“它似乎对身体非常重要，这在开发针对它的药物时是一个令人担忧的问题，因为你会产生一系列效果。”
位于巴尔的摩的国家药物滥用研究所的药理学家 Zheng-Xiong Xi 解释说，内源性大麻素系统中的主要受体CB1会干扰大脑中多巴胺的水平，而多巴胺是一种与寻求奖励行为、愉悦感和动力相关的化学物质。激活 CB1 会启动一系列反应，最终导致神经元之间积累过多的多巴胺。“多巴胺会产生愉悦感、兴奋感、欣快感，”Xi 说。
几年前，Xi 在小鼠身上研究这种现象，希望能找到一种药物来治疗可卡因等能提高多巴胺的药物成瘾。科学家们怀疑利莫那班，它能降低 CB1 的活性，通过降低多巴胺水平并消除进食的快感来抑制食欲。Xi 正在寻找一种能对可卡因使用者产生同样效果的化合物。他推测，没有了快感，可卡因可能就会失去吸引力。
在研究内源性大麻素系统时，Xi 测试了 marijuana 中的活性成分THC。THC 被认为通过增加 CB1 活性并导致多巴胺水平升高而产生欣快感。然而，他看到了相反的效果。“我们发现，在高剂量时，它会产生下降，”Xi 说。“那么这是怎么发生的呢？”
当 Xi 在缺乏 CB1 受体的小鼠身上测试 THC 时，他发现反应相同：多巴胺下降。THC 是否会作用于内源性大麻素系统的另一个受体 CB2？这是一个奇怪的问题，因为CB2 受体之前并不认为存在于大脑中。“多年来，人们一直不相信它们真的存在那里，”Sharkey 说。但当 Xi 在没有 CB2 受体的小鼠身上测试 THC 时，它没有任何效果。CB2 明显参与其中。
为了进一步检验这个想法，Xi 随后转向了JWH-133，这是一种旨在结合 CB2 受体并降低多巴胺水平的化合物。如果 CB2 受体确实在大脑中缺失，这种药物应该不会对大脑中的多巴胺水平产生影响。相反，Xi 发现它们正在急剧下降。在没有被修改的内源性大麻素系统的可卡因成瘾小鼠中，JWH-133 极大地减少了小鼠为获取更多可卡因而按压杠杆的次数。“药物摄取行为或药物摄入量大大减少，”Xi 说。与此同时，当他和他的团队在没有 CB2 受体的小鼠身上测试 JWH-133 时，这些啮齿动物继续寻求可卡因，并且它们的多巴胺水平更高。
这种对多巴胺的影响可能解释了为什么利莫那班是危险的：它阻断了身体产生天然欣快感的能力。但 Xi 的工作，发表在《自然·神经科学》上，表明靶向不同的受体 CB2 可以带来所有不同。虽然早期在小鼠身上的测试表明利莫那班可能有抑郁作用，但 Xi 的团队在他们的小鼠身上没有发现任何不适的迹象。
虽然 Xi 转向了新的受体，但另一组由 Sharkey 和东北大学的药物化学家 Alexandros Makriyannis 领导的科学家开发了一种化合物，该化合物靶向与利莫那班相同的靶点 CB1，但具有一些可以克服其缺陷的关键差异。Sharkey 解释说，食欲不仅仅由大脑调节。肠道也充满了大麻素受体，可以作为抑制进食冲动的刹车。因此，Sharkey 和 Makriyannis 开发了一种名为 AM6545 的化合物，它不会进入大脑。他们认为，这样一来，它可能不会产生不良的精神作用。在去年年底发表在《英国药理学杂志》上的一项研究中，AM6545 使小鼠和大鼠减肥，而不会引起抑郁或恶心的迹象。“在动物身上，它的作用与利莫那班完全相同，”Makriyannis 说，只是没有了副作用。
这两种新药中的任何一种——或目前正在测试中的其他几种药物——是否会在人类身上同样有效，这是一个悬而未决的问题。Xi 表明，大麻素受体的位置和浓度因物种而异，因此小鼠的结果可能不会转移到人类身上。他说，目前还不清楚为什么 JWH-133 会降低多巴胺但不会导致抑郁的迹象。Xi 计划进一步研究这个问题，并将 JWH-133 和其他化合物作为抗击成瘾的工具进行测试。
Makriyannis 从该领域起步就参与其中，他预见将出现一类全新的药物，用于治疗疼痛、炎症、代谢性疾病等。“我坚信，在未来五年内，我们将会有更多关于内源性大麻素系统的药物，”他说。
大麻克隆体的入侵
能改善情绪和食欲的药物很容易被滥用。例如：旨在模仿大麻活性成分 THC 的实验性药物。只有少数几种已上市——至少在合法渠道上是这样。这里有三种在黑市上越来越受欢迎的 THC 仿冒品。
HU-210 的化学成分与 THC 非常相似，但效力是其的 100 倍。希伯来大学的研究人员于 1988 年首次合成了该化合物，以帮助治疗抑郁和焦虑。此后，药物执法官员在作为“Spice”香薰出售的新奇产品中发现了该化合物，并限制了其使用；它已导致一些青少年发生心脏病。
JWH-018 于 1993 年由克莱姆森大学的化学家开发。它是最容易生产的大麻素（THC 仿制品）之一，因此成为仿冒品的诱人目标。当德国于 2009 年禁止其非法使用时，化学结构相似但未经监管的 JWH-073 在几周内就出现在了Spice 包中。
CP 47,497 由辉瑞公司于 20 世纪 80 年代开发，但它于 2009 年首次出现在 Spice 包中。其高药效和持久的心理影响使其特别容易被滥用。3 月，美国缉毒局限制了它以及 JWH-018 和 JWH-073。
—Amy Barth
