莎莉·温里奇知道情况非常糟糕。她两次忘记从学校接孙子孙女，并且一直把他们的名字搞混。这位70岁的退休护理学教授不得不面对现实。她日益恶化的症状——健忘和混乱，沟通和组织活动的困难——不仅仅是压力或衰老的正常磨损。她住在一个无与伦比的环境中，在南卡罗来纳州的一个湖边，依偎在田园诗般的森林中。她每天游泳，每周划皮划艇三天。但即使她刻意健康的生活方式也无法保护她免受她最害怕的黑暗：阿尔茨海默病。
2015年，影像学检查显示疾病的存在，这些疾病聚集在脑细胞周围并干扰信息传递。温里奇最终还了解到她携带ApoE4基因，这会增加患阿尔茨海默病的风险。经过神经心理学评估后确诊。温里奇回忆说：“我感到彻底的绝望。”她陷入了深度抑郁。“我想死。”
不久之后，她的丈夫听了一个广播节目，讲的是医生戴尔·布雷德森（Dale Bredesen）设计的一种似乎能逆转早期阿尔茨海默病的新治疗方案。这对夫妇联系了加州大学洛杉矶分校的神经学教授布雷德森。布雷德森告诉他们，根据近30年的研究，他认为阿尔茨海默病是由一系列广泛的因素引发的，这些因素扰乱了身体细胞更新和再生的自然过程；他认为这不是仅仅由少数异常基因或斑块在大脑中扩散引起的。
布雷德森已经确定了三十多种机制，这些机制会放大驱动疾病的生物过程。虽然这些因素本身不足以使大脑陷入螺旋式下降，但它们共同作用会产生累积效应，导致神经元和脑细胞之间关键信号连接的破坏。布雷德森解释说：“通常，突触形成和突触破坏活动处于动态平衡中，”但这些因素可能会扰乱这种微妙的平衡。
这些“坏因素”包括慢性压力、缺乏运动和恢复性睡眠、霉菌毒素以及富含脂肪的快餐。甚至过多的糖或处于糖尿病前期也会增加风险。他说：“如果你看研究，你会发现几乎所有阿尔茨海默病患者都有胰岛素抵抗的特征。”“如果你看所有的风险因素，其中很多都与我们的生活方式有关。”
2016年春天，温里奇接受了广泛的评估，包括血液和基因检测、在线认知评估，以及一年后的核磁共振成像，以找出导致她认知障碍的潜在机制。影像扫描显示，她调节记忆的大脑区域海马体严重萎缩，处于同龄人的第14百分位——86%的同龄人状况更好。布雷德森说，他进行的其它测试显示她的体内有高浓度的真菌和霉菌毒素，他将其解释为之前住所地下室霉菌滋生造成的残余损伤。还发现了可能导致痴呆症的其他方面的缺陷，例如空腹胰岛素水平高。
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布雷德森用计算机算法处理了所有这些结果，计算出一个复杂的36点个性化治疗方案，以对抗温里奇特定的缺陷组合。最初她不知所措，但她逐渐将这些改变融入她的生活方式。她现在每晚睡大约八小时，从晚上开始每天禁食14小时，并以30分钟的冥想开始她的早晨。她服用多种补充剂，减少了碳水化合物的摄入，增加了蔬菜的消费，并进行了大量的运动，包括瑜伽、普拉提、游泳、皮划艇和徒步旅行。
温里奇说：“我几乎立即感觉好多了。”她再次进行有意义的对话，并且在没有令人尴尬的认知失误的情况下与孙子孙女玩耍。“我找回了我的生活。”
温里奇明显的改善引出了一个问题：我们最可怕的疾病之一真的能通过严格遵守近乎修道院式的健康习惯来缓解吗？这种新方法基于这样一个前提：我们的现代生活方式——以及感染性病原体和毒素对环境的侵害——与异常基因或斑块一样，是导致阿尔茨海默病的罪魁祸首。
越来越多的证据表明，我们可能终于走上了正确的轨道。
纠正方向
曾有迹象表明，淀粉样蛋白并非单独导致重要脑回路破坏的“毒性坏小子”。这些线索在很大程度上被忽视了。尸检显示，许多人的大脑布满了这些斑块，但在他们去世前，他们的心智能力并未减退。
十多年来，研究表明还有其他因素在起作用。早在2005年，布朗大学的病理学家苏珊娜·德拉蒙特就得出结论，阿尔茨海默病实际上是一种糖尿病——她称之为3型糖尿病。它影响大脑，并与2型糖尿病有许多分子和生化特征上的共同点，而我们知道2型糖尿病是阿尔茨海默病的一个主要风险因素。在一项实验中，她和她的同事们阻断了胰岛素进入大鼠大脑的通道。它们的神经元退化，它们变得迷失方向，它们的大脑显示出阿尔茨海默病的典型特征。
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虽然实验室动物和人类之间存在巨大差异，但其他研究表明，患有2型糖尿病的人患阿尔茨海默病的可能性几乎是两倍，甚至胰岛素水平升高也会显著增加患该病的几率。2017年和2018年的两项最新研究，将高血糖和葡萄糖（细胞引擎的燃料）代谢不当与精神模糊加剧联系起来。
大量其他研究表明，锻炼身体比任何药物都更能保持思维能力。这意味着每周平均进行四次45分钟的中等强度运动——相当于一次非常快步的步行。一项针对65名患有轻度认知障碍和糖尿病前期的志愿者的初步研究，调查了六个月规律高强度有氧运动的效果。结果显示，运动增强了执行功能——计划和组织能力——并增加了流向易受阿尔茨海默病影响区域的血流量。“他们甚至减少了tau蛋白缠结，”这是阿尔茨海默病的另一个标志，该研究的负责人、北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆维克森林医学院的认知神经科学家劳拉·贝克说。“任何药物都做不到这一点。”
这项研究已经扩展到一项名为EXERT的更大规模试验，该试验最终将纳入300名年龄在65岁至89岁之间患有轻度认知障碍的人。贝克说：“我们确实希望能在这方面取得突破，看看运动是否能改善记忆力。”贝克同时也是维克森林阿尔茨海默病核心中心的副主任。
此外，一系列其他研究，包括2017年《柳叶刀》杂志的一项重要综述，已经确定了一系列可改变的阿尔茨海默病风险因素：抑郁症、肥胖、身体不活动、吸烟、听力损失、高血压、糖尿病和缺乏教育。该综述得出结论，改善这些风险因素可以预防全球超过三分之一的痴呆症病例。
阿尔茨海默病协会已经启动了POINTER研究，这是一项耗资超过2000万美元为期两年的测试，旨在研究生活方式干预是否能预防2000名老年人患痴呆症。这项研究以2015年对1200多名有认知能力下降风险的老年人进行的芬兰研究为模型。该研究发现，通过体育锻炼、适当饮食、智力锻炼、社交参与以及对血管和代谢风险因素的密切监测，可以保持心智敏锐度。贝克是这项研究的共同首席研究员，她说：“在最好的情况下，如果我们能阻止疾病恶化，从而减缓其进展，我会认为这是一个成功。”
一种新方法
到目前为止，寻找有效阿尔茨海默病治疗方法的努力充满了代价高昂且备受瞩目的失败。令人震惊的是，99%的药物测试都失败了。几乎所有候选药物都针对阿尔茨海默病的一个关键特征：淀粉样斑块，这种藤壶状的蛋白质长期以来被认为是该病的主要元凶。当科学家在20世纪80年代将淀粉样蛋白与阿尔茨海默病联系起来时，制药商纷纷效仿，希望为这种影响超过500万美国人的进行性致命疾病发明一种万亿美元的药物。
但越来越多的医生科学家在主要研究机构，如阿拉巴马大学和威尔康奈尔医学中心，认为我们过分强调了这些粘性蛋白质，而忽略了其他同样重要的“罪犯”。“我们一直找错了方向，”阿拉巴马大学伯明翰分校阿尔茨海默病风险评估与干预诊所的创始人兼项目主任大卫·盖尔德马赫说。
许多追踪人群的观察性研究已经揭示了与阿尔茨海默病相关的许多罪魁祸首。清单包括慢性压力、缺乏锻炼和恢复性睡眠、胰岛素抵抗和糖尿病、肾功能低下、高血压、感染和环境毒素引起的炎症、营养不良、小中风、心脏病、脑震荡、遗传以及缺乏社交联系和精神刺激。
根据2011年《柳叶刀神经病学》的一篇综述，这些因素加起来可解释多达一半的疾病风险。当人们具有这些驱动因素的特定组合时，这些驱动因素在不同人之间以不同方式相互作用，疾病的迹象和症状就会出现。由于阿尔茨海默病似乎有多种发展途径，因此也可能有多种方法可以减缓甚至阻止疾病的进展，佛罗里达大西洋大学博卡拉顿综合脑健康中心的神经学家兼创始主任詹姆斯·加尔文说。
加尔文说：“这就是大数据发挥作用的地方。”“你可以观察模式，当出现一组模式时，你可以根据个体的档案定制疗法。除了年龄和家族史，这些都是我们可以实际采取措施并个性化设计干预措施的风险因素。通过生活方式改变和药物治疗来解决大脑健康问题，并治疗任何潜在的疾病，如糖尿病或心脏病。这正是我们正在做的——采用一种类似于精准医疗的方法，审视每个人的风险因素，并制定治疗计划以减缓或预防疾病的发生。”
这种关于阿尔茨海默病的新视角——无论是从病因方面，还是从利用计算机算法设计个性化治疗方案方面——都代表着我们对待这种疾病方式的巨大转变。像勒罗伊·胡德这样的生物技术先驱，他曾处于人类基因组计划和大数据分析技术的前沿，他认为这代表着21世纪医学的尖端。它依赖于利用大量数据集来个性化治疗，并找出针对患者独特基因组成的疗法。
阿尔茨海默病“是一种极其复杂的疾病，一直难以治疗”，西雅图系统生物学研究所联合创始人、美国最大的非营利医疗系统之一普罗维登斯圣约瑟夫健康公司首席科学官胡德说。他表示，采取系统方法“反映了我自己的信念，即这些复杂疾病几乎从不单一药物响应。”
然而，与此同时，棘手的问题依然存在。尽管越来越多的医生认为生活方式的改变可以减缓甚至阻止阿尔茨海默病的恶化，但在缺乏涉及数百人的明确临床试验——证明疗效的黄金标准——的情况下，一些科学家对此深表怀疑。
斯坦福大学阿尔茨海默病研究中心主任维克多·亨德森说：“多种因素与阿尔茨海默病相关，但关联并不能证明因果关系。”“阿尔茨海默病非常复杂，单一的简化方法不太可能是万灵药。如果存在简单的答案，人们早就发现了。”
布雷德森方案
戴尔·布雷德森的方案被设计为一项全面的个性化项目，旨在逆转认知衰退和早期阿尔茨海默病的生物学原因。布雷德森认为阿尔茨海默病并非单一疾病，而是存在由不同生物过程驱动的三种截然不同的亚型，每种不同情况都需要定制的治疗方案。
该病的1型与全身炎症有关。2型不存在炎症，但存在异常代谢指标，包括胰岛素抵抗以及某些维生素和激素水平极低。3型表现为核磁共振成像可见的特定类型脑萎缩，通常发生在没有阿尔茨海默病家族史的年轻个体。这种亚型可能与长期接触环境毒素有关，例如某些金属和霉菌，但目前研究尚无定论。
第一步是接受布雷德森所称的“认知镜检”，这是血液检查、基因评估、认知评估和核磁共振成像的组合，核磁共振成像用于测量脑容量以识别萎缩区域。该评估旨在找出布雷德森认为是认知能力下降根本原因的潜在机制。
然后，利用计算机算法对结果进行处理，根据每个人的特定缺陷和基因构成定制计划。
通常，每个计划都包含几个关键要素，以逆转炎症、胰岛素抵抗和重要大脑结构的破坏。它们包括：
并每晚至少睡八小时。
；患者通常在晚上7点后直到第二天早上都不进食。
疗程以缓解压力。
有氧运动，每周至少五次。
冥想30分钟，每周三次。
食用：西兰花、菜花、抱子甘蓝、绿叶蔬菜（羽衣甘蓝、菠菜、生菜）。
不吃高汞鱼：金枪鱼、鲨鱼和剑鱼。
多喝水。
戒除麸质和糖。不吃简单碳水化合物（面包、意大利面、米饭、饼干、蛋糕、糖果、汽水）。
发出信号
治疗阿尔茨海默病一直是一个挑战，因为到目前为止，几乎没有取得任何有意义的进展。一线的神经科医生感到无能为力，眼睁睁地看着他们的病人陷入健忘的泥潭。
大型制药公司专注于一刀切的抗淀粉样蛋白药物，以及随之而来的数十亿美元资金，这在很大程度上掩盖了过去十年独立学术研究悄然浮现的截然不同的故事：其他健康状况，如久坐不动的生活方式、不良饮食习惯、2型糖尿病、胰岛素抵抗和飙升的肥胖症，都扮演着重要的角色。“但你无法将生活方式打包或申请专利，”加尔文不无讽刺地指出。
在他最黑暗的时刻，加尔文曾怀疑自己是否对任何人有所帮助。他的治疗武器库中几乎没有武器——只有几十年前获批的少数几种效果微乎其微的药物，只能暂时增强思维和功能。将阿尔茨海默病与一系列可改变的生活方式因素联系起来的研究促使他对其执业方式进行了细微的改变，他开始更积极地治疗导致该病的健康状况。他会开药降低患者的血压，他汀类药物控制胆固醇，或者建议运动方案或饮食改变以减少胰岛素抵抗并改善大脑健康。“我开始看到我的患者的进展似乎比我同事的慢得多，家属也会告诉我同样的事情，”加尔文回忆道。他发现他的一些神经科同事也采取了类似的策略：“同样的灵感正在闪现。”
在伯明翰阿拉巴马大学，盖尔德马赫为每位患者提供详细的个性化风险评估，包括家族史、智力测试表现和核磁共振扫描结果。“通过控制风险，人们可以通过体育锻炼、智力刺激和健康饮食来保持健康，”盖尔德马赫说。“这三件事可能有助于降低他们患病的风险或减缓疾病进程。这就是这个领域的发展方向。”
理查德·艾萨克森，纽约长老会威尔康奈尔医学中心阿尔茨海默病预防诊所的创始人兼主任，花数小时与每位患者进行彻底的健康分析。他使用认知测试、身体测量和脑健康计算机评估，以及实验室测试和影像学检查（核磁共振或PET扫描）来找出可能增加患阿尔茨海默病几率的区域。艾萨克森说：“我们研究基因，研究胆固醇，研究葡萄糖代谢，研究体脂。”他因亲眼目睹四位家庭成员死于这种疾病而受到启发，开始从事这项工作。“然后我们对这些信息进行三角测量，将每个数据点置于彼此的语境中。”
根据他们的风险因素，患者会被开具一套方案，包括锻炼、减压和获得更多恢复性睡眠的方法、处方药和非处方药，甚至营养补充剂以弥补其不足。艾萨克森表示，在认真遵循该方案的人群中，早期研究表明，认知功能在执行功能和处理速度等关键领域确实有所改善，即信息吸收的速度。艾萨克森说：“直觉上，我们认为这会有效。”“但现在我们真的有了证据。”
虽然证据仍主要处于初步阶段，但这些个体病例已达到临界数量，表明正在发生一些需要更严格探索的事情。九月，来自波多黎各、堪萨斯城、阿拉巴马州和纽约的近十名医生在芝加哥会面，分享他们所学到的知识，哪些似乎有效，哪些无效，并开始艰巨的工作，以找出如何最好地测试一个可以在任何地方使用的治疗平台。艾萨克森说：“我们正在努力为阿尔茨海默病的预防奠定基础，并找出我们应该使用哪些工具以及哪些最有效。”“但这个领域仍处于起步阶段，所以我们每天都在学习。”
诊断阿尔茨海默病可能很困难
诊断阿尔茨海默病很棘手，因为它与许多其他衰老并发症症状相似，如中风、肿瘤、睡眠障碍、帕金森病和其他形式的痴呆症。甚至某些药物的副作用也可能模仿该病的症状。
到目前为止，诊断一直基于对与这种损害心智的疾病相关的一系列症状的观察，例如健忘、思维模糊、混乱、注意力不集中或行为、个性和正常功能能力的变化。此外，广泛的神经心理学评估会考察人们处理信息、解决问题或记忆单词的速度等因素。其他标准医学检查，如血液和尿液检查，可以发现问题的其他潜在原因。得益于一种称为PET扫描的大脑成像技术的进步，科学家们在研究环境中能够识别研究人员认为是阿尔茨海默病生物标志物之一的淀粉样斑块。另一种PET扫描创新，目前正在开发中，可能能够检测异常tau蛋白，这被认为是阿尔茨海默病的另一个典型标志。
但即使有更好的检测，确切诊断仍可能难以捉摸。研究人员发现，阿尔茨海默病症状与淀粉样蛋白和tau蛋白的存在不一定同步。
2011年，一名研究人员对426名夏威夷的日裔美国居民进行了尸检分析，其中约一半被诊断出患有某种形式的痴呆症，通常是阿尔茨海默病。根据尸检结果，其中大约一半被误诊为阿尔茨海默病——他们的大脑没有显示出该病典型的脑部病变证据。在2016年的一次会议上，加拿大科学家提交了初步发现，基于1000多名个体的数据，患者的诊断准确率仅为78%。在近11%的病例中，被认为是阿尔茨海默病患者实际上没有患病，而另有11%的患者患有此病但未被诊断。
科学家们现在正在研究多种疾病标志物，例如基因或与疾病相关的碎片或异常蛋白质，这些可能更可靠、更准确地诊断阿尔茨海默病。
奔走寻求解决之道
与此同时，加州大学洛杉矶分校神经学教授布雷德森一直在全国各地巡回演讲，通过他的畅销书《阿尔茨海默病终结》推广他的方案，并在科学会议上发表演讲，向社区团体进行交流。尽管如此，他这种备受争议的方法仍然不乏批评者。阿尔茨海默病协会科学项目主任凯斯·法戈说：“你不想让弱势群体把钱花在尚未被证明有效或安全的东西上。”
但许多遵循他方案的人似乎受益匪浅。虽然他们的故事是轶事，细节各不相同，但有一些共同点，其中几人谈到找回了他们以为永远消失的自我。（他们要求匿名，因为阿尔茨海默病带有污名。）一位住在芝加哥附近的中年非营利组织主任注意到自己开始健忘，得知自己携带两份ApoE4基因变异，这意味着她患阿尔茨海默病的几率特别高，这让她感到震惊。现在56岁的她，在严格的饮食、锻炼和一系列补充剂方案后，症状已经消退。
一位东海岸的律师在40岁时就感觉到自己正被阿尔茨海默病的流沙吞噬。她的父亲已经深受这种疾病的折磨，她的祖母也因此去世。十年之内，她的思维变得混乱，语言和表达能力也丧失了——她忘记了中文和俄语。在遵循布雷德森的方案六个月后，迷雾消散了，两年之内，她又能够流利地说外语了。
一位成功企业家的故事尤其重要，因为他的衰退有详细记录。从2003年开始，他每隔几年就进行PET扫描和神经心理学测试。影像学测试显示出早期阿尔茨海默病的模式，随后，他得知自己携带基因变异。随着时间的推移，朋友和同事们注意到他的恶化。到2013年，测试表明他的衰退加速，他的神经心理学家建议他关闭公司。“这非常发人深省，”他说。“我考虑在我还能卖掉的时候卖掉我的公司。”
这位商人与布雷德森会面，布雷德森利用从他的评估中收集到的数据，并通过软件算法处理信息，为这位企业家制定了一个个性化方案，他认真地遵循了。两年后，另一系列神经心理学测试显示他的分数有所提高。他的语言学习和记忆以及听觉记忆从不合格跃升为优秀。他的神经心理学家在30年的职业生涯中从未见过有人能康复到这种程度。“你不能伪造这些，”这位企业家现在说。“这不像你喝杯咖啡就能表现得很好。”
这些方法为数百万有阿尔茨海默病风险的人及其家人带来了希望。在不久的将来，这些医生相信阿尔茨海默病可能会成为一种慢性但可控制的疾病，就像糖尿病或心脏病一样。像这些危及生命的疾病一样，如果阿尔茨海默病不加控制，它可能会严重致残并致命。但适当的治疗和生活方式的改变可能能够延缓症状数年，使人们过上更充实、更富有成效的生活。
艾萨克森说：“阿尔茨海默病是一种贯穿生命全程的疾病，这意味着认知健康始于子宫，并受到我们一生中行为的影响。”“通过治疗潜在疾病，我们可以对大脑健康产生积极影响，降低风险，甚至预防疾病。”
本文最初以“阿尔茨海默病受到攻击”为题发表于纸质版。
