在美国，大约有2000万人患有抑郁症。对于其中约10%的人来说，精神病学标准武器库中的任何东西都无法缓解，无论是广泛的药物种类、认知疗法，甚至是电休克疗法（以前称为电击疗法）都无效。他们的疾病危及生命，自杀风险很高。埃默里大学神经学家海伦·梅伯格开创了一种惊人的方法来帮助患有这种毁灭性抑郁症的人——通过字面上进入他们的大脑。这种疗法被称为脑深部电刺激（DBS），它涉及钻开患者的颅骨，并插入非常细的导线，将电流精确地传送到目标脑区。
脑深部电刺激仍处于实验阶段；它已用于不到一百名重度抑郁症患者。但在某些情况下，它几乎瞬间带来了转变。梅伯格是精神病学和神经病学教授，也是精神神经影像和治疗学的多萝西·C·傅夸讲席教授，她曾见过多年被绝望压垮的患者，在向他们大脑施加微弱电流的瞬间，他们就重获新生。DBS的成功提出了一种基于脑回路的新的、更具生物学精确性的抑郁症定义，脑回路是相互连接并形成解剖网络的神经元。这样想：大脑就像一块电路板，情绪障碍是其布线中的故障，或者是信号在节点之间传输中断。一个失序的大脑可能需要调整才能摆脱绝望的循环。梅伯格与《发现》杂志记者雪莉·贝克探讨了这种新观点——她称之为“抑郁症3.0”——的影响。
抗抑郁药和认知疗法帮助了许多抑郁症患者。为什么要采取如此激进的手术方法？
M: 大多数人都熟悉那些可以正常生活、努力度日，但需要治疗或药物或两者兼而有之的抑郁症形式。我最初也有那种疾病观。但后来我看到有人因难治性抑郁症而丧失能力。在多种药物、心理治疗和电休克疗法都失败后，他们别无选择。他们痛苦不堪，甚至可能自杀。严重的抑郁症剥夺了这些人的过去。他们甚至不记得健康时的样子。这种疾病劫持了他们的记忆，并给一切蒙上阴影。当然，对于那些想尝试另一种药物组合的精神科医生来说，手术可能看起来很激进，尽管以前没有任何效果。也有伦理学家问我：“你怎么能对抑郁症患者进行侵入性手术呢？” 但他们显然从未见过处于这种悲惨境地的患者。
新的脑成像技术如何让你对抑郁症产生兴趣？
M: 我是在20世纪70年代末在南加州大学医学院学习的，虽然计算机断层扫描（CT，即一系列X射线扫描，生成身体横截面）已经存在，但精神科医生当时并没有考虑大脑中一切的位置。神经科医生会考虑。然后到了20世纪80年代中期，我成为哥伦比亚大学的神经科住院医师，那正是功能成像和脑扫描兴起的时候。突然间，有了一种方法可以看到大脑中什么让人抑郁。约翰霍普金斯大学医学院的精神科医生罗伯特·罗宾逊正在绘制中风后出现抑郁症患者的大脑图谱。我搬到霍普金斯大学，进入放射科学习相关知识。真正打动我的是，我们现在可以用脑成像技术研究中风与抑郁症之间的联系。那时我才专注于抑郁症。
抑郁症患者的大脑是什么样的？
M: 某些神经系统疾病，如帕金森氏症和亨廷顿氏症，会引起抑郁症。我们希望绘制患有这些疾病的抑郁症患者的大脑活动图谱。我们对患有帕金森氏症的抑郁症患者进行了一项小型研究，并得到了惊人的发现：我们看到了额叶（与执行功能、个性和情绪控制相关）、扣带回（与情绪、学习和记忆有关）和颞叶（合成记忆）的变化。然后我们观察了患有亨廷顿氏病和中风后抑郁症的患者，我们看到了相同的变化模式。我们研究的神经系统疾病类型无关紧要。如果一个人抑郁，我们就会看到相同的大脑活动。我们使用的是正电子发射断层扫描（PET），它可以实时观察大脑的活动。你用放射性探针标记化学物质——一个标记葡萄糖类似物，大脑的主要能量来源——这样你就可以获得大脑“活动”而不是大脑结构的图像。
在看到不同神经系统疾病患者的这种模式后，下一步是观察没有其他疾病的抑郁症患者。1991年，我们招募了一些患有严重抑郁症的患者进行一项小型初步研究。我们再次看到了相同的模式。这些模式表明该疾病涉及一系列脑区，为我们提供了哪些脑区可能与新形式治疗相关的早期线索。
大约在这个时候，百忧解和其他类似的抗抑郁药被广泛使用，但你的研究揭示了它们工作方式的惊喜。
M: 一旦我们绘制出抑郁症中的大脑活动图谱，我们就可以问，当人们康复时会发生什么？当时，在20世纪90年代初，百忧解是首选药物。我搬到德克萨斯大学的一个新成像实验室，并开始进行实验来观察它在大脑中的作用。我利用了我们有有效治疗方法这一事实来探究当药物发挥作用时，人的大脑会发生什么。这将使我们更好地了解最初出了什么问题。
我的同事指出，将服用这些药物的人与接受假药或安慰剂的人进行比较很重要。这被证明是一项关键研究。我们有一小部分人通过安慰剂治疗好转了。我们绘制了他们大脑的变化图谱，发现无论他们服用药物还是安慰剂，所有康复的人大脑中都发生了一些特定的事情。如果大脑中没有发生这些变化，无论一个人服用或不服用什么，他们都无法摆脱抑郁症。结果表明，通过安慰剂康复与通过活性药物康复有很多共同之处。
所有这些患者以前都曾成功治疗过抑郁症；然后他们复发了。他们大脑的一部分知道健康是什么感觉，但不知道如何实现。在医院环境中，当他们被告知正在服用一种能帮助他们的药丸时，他们的大脑就被动员起来并发生了变化。媒体歪曲了这些发现，暗示药物无效或者人们不应该服用药丸。我非常愤怒。实际的信息是，大脑拥有可以自行激活的系统，只需一些指导。如果患者相信某物有帮助，大脑就会改变。这在科学上具有深远的重要性。
那项工作是如何引导你发现大脑中可能存在的“抑郁回路”的？
M: 我们发现，无论人们是服用药物还是安慰剂，只要他们从抑郁症中恢复过来，大脑的胼胝体下扣带回区域（也称为区域25）的活动就会下降。如果那里的活动没有减少，他们就不会摆脱抑郁症。这非常奇怪。
我们认为可以通过一项实验来跟踪健康、非抑郁人群的情绪，从而了解更多信息。我们将他们放入PET扫描仪中，让他们回忆起一件悲伤的事件。我们看到了区域25与额叶皮层（大脑的思考部分）之间的负相关：区域25的活动增加越多，额叶皮层的活动下降越多，这个人就越悲伤。反之亦然：区域25的活动下降越多，额叶皮层的活动上升越多，人的情绪就越好。
突然间，我们有了证据表明大脑中与情绪和意识思维相关的这两个区域并非独立运作——它们是相互关联的，作为一个整体工作。它们之间存在一条通路，一种直接连接。当这条通路陷入特定的活动模式时，你就会患上临床抑郁症。
你是如何从那里想到使用电极的？
M: 这一发现表明，改变通路一部分的活动也可以改变其他部分的活动。我开始查阅以前的研究，发现在人们经历负面情绪和情感的实验中，区域25的活动增加。区域25与大脑的许多其他重要部分“对话”：受认知疗法高度影响的额叶；主要的药物靶点脑干；昼夜节律系统下丘脑；以及大脑奖赏系统伏隔核。我开始想，这是一个汇聚区。要改善抑郁症，你必须对区域25做些什么。
在20世纪90年代初，外科医生通过在过度活跃的苍白球（对运动至关重要的脑区）中制造病变，成功治疗了帕金森病患者的震颤。对帕金森病患者进行DBS的研究表明，植入物的电刺激可以产生相同的效果，而且与病变不同，DBS是可逆和可编程的。它本质上是大脑的起搏器，允许我们根据需要进行调整。
我一直有一个想法，即当其他方法都无效时，对区域25施加DBS可能有助于治疗抑郁症。我与多伦多大学的神经外科医生安德烈斯·洛萨诺讨论了在区域25上使用DBS的问题，他相信我们可以安全地植入电极。这是我第一次意识到自己有某种进取心。根据成像结果提出一种新型脑外科手术被认为是一项大胆的实验，但根据数据和现有技术，这似乎是一种合理的尝试。
一些帕金森病患者在脑深部电刺激后出现脑出血。考虑到这些风险，您是如何选择第一位患者的？
M: 我们招募的患者至少患有严重的抑郁症五年。他们尝试了所有方法，但都没有成功。这些患者因抑郁症而病重致残。我亲自见过了所有患者，精神科医生对他们进行了筛查，外科医生也与他们进行了会面。我解释了我们要做什么，以及为什么要这样做。一位名叫护士的女士说：“我怀疑这不会奏效，但我愿意冒这个险。” 她是第一位患者。
我知道，如果我过去20年的工作是真实的——如果我正确地识别了在抑郁症中重要的脑区网络——DBS应该会奏效。尽管如此，我还是变得非常紧张。我担心它会伤害人或使他们变得更糟。但是洛萨诺医生问我，如果我的母亲患有可怕的、无法治愈的抑郁症，鉴于我所知道的一切，我是否会在她身上尝试？我说：“当然。” 即使它可能不起作用，对于那些已经尝试了所有其他选择的人来说，拥有一个潜在的新选择也是一份礼物。
首次对抑郁症患者进行的手术充满戏剧性。发生了什么？
M: 我当时在手术室里，病人的头部被固定在一个框架上。她清醒着，头骨正在被钻孔。你能闻到味道。我想这些病人能够忍受手术的原因之一是他们被抑郁症完全压制住了。
我告诉病人，我需要她全神贯注，因为我不知道手术是否会改变她的心率或血压。我们设置了实验，以便我们可以绘制与大脑中不同电触点刺激相关的脑部变化，从而观察哪个触点能减少区域25的活动。如果我们看到大脑活动朝着错误的方向变化，或者病人的情绪恶化，我们会调低电压。如果遇到麻烦，我们就会关闭它。当我们准备打开电流时，我让病人告诉我是否有任何感觉，即使只是鼻子发痒。我不知道会发生什么。
电极沿其长度有四个触点，每个触点都可以单独刺激。我们瞄准的区域是夹在两层灰质（神经元胞体所在处）之间的一层白质（连接神经元的纤维）。我们不知道哪一部分最适合降低区域25的活动。第一个触点在白质下方。我们打开它并增加电压。她感觉到什么了吗？没有。然后我们移到第二个触点，它就在白质中。四伏，然后五伏。没什么。我们把它调到六伏，她突然说：“你刚才做了什么？”
她的脸色变了。她说她感到一种难以形容的提升。“就像我试图告诉你笑和微笑的区别一样，”她说。“就像春天第一天，你出去外面，一朵番红花从地里冒出来一样。”刺激大脑可以唤起记忆或幻觉，我问她是否可能正在经历这些。她说不，她只是觉得春天来了，一切都会好起来的。
接下来的患者也有类似的结果。在这项小型研究中，大约70%的患者描述了情绪提升或空虚感消失。其他人开始注意到颜色更加鲜艳，或者对房间里的人更专注。他们使用更多的词语，变得更加细致入微。后来，他们会说自己体验到了一种解脱。
但仅仅一次电刺激并不能治愈抑郁症，对吗？
M: 这是一个关键点。当我们每天在医院给他们进行一点刺激时，一周内就发生了明显的变化。但你需要长期保持刺激。大脑中的导线连接着一个基本上是起搏器的装置，它持续提供刺激。在这些早期试验中，我们会放入电池，让患者回家，并在一个星期后检查他们。如果他们报告再次感到情绪低落，我们会调整设置，以确保我们以正确的电压刺激正确的区域。一段时间后，我们更擅长持续找到那个最佳点。在埃默里大学，我们正在进一步完善这个过程。但只要我们刺激正确的位置并且不改变剂量，对人们情绪的影响就不会消失。
总的来说，你有多成功？
M: 第一位患者于2003年5月接受了DBS治疗，从那时起，我们已经治疗了超过35名患者，其他公司或研究人员又治疗了大约30名。在我们的患者中，大多数，大约60%的人保持了改善。极少数人要求移除植入物，两名患者自杀，其中包括第一位患者。悲剧在于，他们两人都有过持续的缓解期，但他们的生活一片混乱，我们无法治疗这一点。我对他们的自杀感到非常担忧，但这种恶性抑郁症患者如果不进行治疗，自杀率非常高。在我们达到临床缓解（定义为汉密尔顿抑郁量表评分低于8分）的患者中，包括第一批20人中的三分之一，没有人无故复发。不过，如果起搏器电池耗尽，他们的症状确实会复发。
一个问题是，当我们让人们康复时，作为一个社会，我们有什么义务帮助他们在这个世界上发挥作用？一个健康的失业几个月的人找工作已经够难了。想象一下一个被禁闭多年并植入了脑部植入物的人会是什么样子。我们需要帮助患者重新融入社会。这对任何疾病都是如此，但脑部疾病很特殊，因为它们剥夺了我们与世界互动的能力，这是心脏病或骨折所没有的。我们不应该过分吹嘘DBS。它还没有准备好黄金时段。但它确实改变着人们的生活，一次一个。一位来自多伦多的患者找到了工作。她看到了她可以为自己的生活做些什么。有太多个人故事展示了科学在干预时的力量。
您在脑深部电刺激方面拥有一定的经济利益。您能解释一下它是如何运作的吗？
M: 作为一项正在争取FDA批准的程序的共同发明人，我确实拥有经济利益。洛萨诺医生和我为区域25的DBS申请了加拿大专利。我们将其授权给了圣犹达医疗公司（St. Jude Medical, Inc.），该公司向我们多伦多大学及其他机构的医院支付许可费。该公司希望将电极设备作为抑郁症的治疗方法进行市场推广和销售。如果他们成功，我们最终将获得特许权使用费。但这需要经过FDA批准的试验。圣犹达医疗公司正在进行一项临床试验，以评估区域25 DBS在六个月内的安全性和有效性。这是一项双盲、安慰剂对照试验，意味着医生和患者都不会知道刺激器是开启还是关闭。另一家设备公司美敦力也在大脑的另一个区域开展DBS研究。由于这些潜在的经济利益冲突，我的研究受到埃默里大学的监督，我不会参与行业赞助的临床试验。
您的研究中得出的宏观教训是什么？
DBS正在告诉我们关于大脑及其情绪调节的重要信息。现在这是一个我们可以定义、控制和探索的系统。我们的DBS工作是一个关键的原理验证，表明特定脑回路的电刺激对那些对其他治疗方法无效的患者可以产生显著效果。现在我可以说，我认识一个假设的回路，它与疾病存在因果关系，我可以打开和关闭它——不完全像电灯开关，但具有持续的影响。
话虽如此，我们仍然不完全清楚我们做了什么。DBS不仅仅是降低大脑某个区域的活动。区域25似乎是一个连接多个不同脑区的交叉点，对该中枢的刺激会对整个网络产生影响。它可能会增加网络某些部分的活动，同时降低其他部分的活动。了解DBS的工作原理是关键的下一步。我们目前的大部分研究都旨在解决这个问题。
此外，我们正在研究DBS是否会引起大脑的长期变化，以便我们或许可以在一段持续恢复期后停止治疗。到目前为止，似乎治疗必须继续。当停止治疗时，即使经过几年的缓解，症状也会在几周内缓慢复发。
我们也将研究范围扩大到双相情感障碍患者，我们的另一项研究则利用影像学来确定是否存在可以预测哪些患者最有可能对DBS治疗产生反应的大脑活动模式。
我们离完全理解抑郁症和其他情绪障碍还有多远？
M: 抑郁症1.0是心理治疗——人们争论是谁的错。抑郁症2.0是化学失衡的观点。现在这是抑郁症3.0。关于这一点，最吸引人的是，通过将复杂的行为障碍分解为其组成系统，你就有了一种新的思考方式。人们总是认为这些疾病太复杂了。它们“确实”太复杂了，但你能干预的事实为思考其他复杂疾病奠定了基础。有些疾病会非常容易地允许这样做，比如强迫症和成瘾，因为有很好的回路剖析。精神分裂症和自闭症会更难。
DBS可能只真正改变抑郁症的某些元素。也许它唯一的作用是让大脑继续运转。这可能会改变疾病的定义。这种疾病可能就像我的车拉着手刹一样。我以前知道我想往哪里开，但现在，我甚至无法移动我的车。也许DBS所做的只是让手刹解除，剩下的就靠你自己了。它维持大脑的正常状态，然后由患者来使用大脑。但这要求很高，如果你已经被困多年。
这些病人能康复真是太棒了，令人惊叹。我欣喜若狂。毕竟，我是一名医生。但我们并不能让所有人都康复。我们必须弄清楚这一点。我没有幻想着我能简单地重新启动大脑，它就能正常运转。那就像我给你换了个坏掉的髋关节：仅仅给你新的髋关节并不意味着你会赢得马拉松……甚至不意味着你会有训练的耐力。那是你的努力，但我让你的大脑有了尝试的机会。
