遗传学家杰拉尔德·芬克（Gerald Fink）对酵母情有独钟。“我从1962年就开始研究酵母了，”他说。“我的小女儿出生于1966年，所以我认识这种真菌比认识我女儿的时间还长。”
这份熟悉显而易见。他随意地将这些微小的、单细胞的真菌家族成员称为“我们的伙计们”，并毫不夸张地表示：“我见过数百万个‘它们’。当实验室里的人给我看一些不寻常的东西时，我总是告诉他们，‘嗯，是的，你可能觉得你发现了什么新东西，但相信我……’”正因如此，芬克在马萨诸塞州剑桥市怀特黑德生物医学研究所的实验室最近发生的事件才更值得关注。
马萨诸塞州。这个熟悉的生物不仅给了他一个巨大的惊喜，而且——纯属偶然地——可能还为如何处理其众多讨厌的真菌亲戚带来了启示。
真菌在自然界中无处不在——在水中、在土壤里、在腐烂的植被上。它们也喜欢在我们的身体里安家。它们会引起黏膜感染、皮肤感染（如癣和脚气），以及各种持续性的肺部疾病。对于健康人来说，这些问题可能只是轻微到严重的麻烦，但对于免疫系统功能不全的人——如艾滋病或结核病患者、器官移植接受者、接受化疗的癌症患者——真菌感染可能演变成一场彻头彻尾的灾难。它们可以腐蚀性地在身体和大脑中扩散，导致严重的残疾和死亡。
然而，在1991年春天，当这个故事正式开始时，真菌疾病远非芬克所想。和往常一样，他的实验室正在研究酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），也就是我们熟知的面包酵母或啤酒酵母——就是那种能让面包发酵、果汁酿成啤酒和葡萄酒的常见品种。遗传学家钟爱这种酵母则另有原因。对于这样一种简单的生物来说，酵母的细胞和基因与我们的惊人地相似，但研究起来却容易得多。（实际上，虽然我们倾向于认为真菌无可救药地像植物，但一些研究表明它们与动物的关系更近，因此也与我们更近。这些研究印证了酵母遗传学家一直以来的说法：至少在分子层面上，他们的“伙计们”可以成为人类的绝佳模型。）
芬克当时正在进行实验，探索基因如何控制他实验室酵母细胞的生长。“它们的基因如何响应外界信号而开启和关闭？”他想知道。“例如，当酵母面临营养不足的环境时，会发生什么？”
营养不足是野生酵母一直面临的问题。与它们的实验室表亲相比——后者被像皇室一样喂养，以便培养出肥硕、生长迅速的研究样本——那些试图在葡萄、奶酪，或者说，在你的皮肤上或体内谋生的酵母和其他真菌，并没有规律、充足食物的奢侈。芬克通过调控他酵母的饮食来模仿自然。他的实验室里点缀着许多培养皿，里面盛有含有不同量必需营养素氮的凝胶状培养基。氮含量高，酵母细胞就长得极好。氮含量太少，它们就根本不生长。至少，这曾是一般规律。
然后，研究生卡洛斯·吉梅诺（Carlos Gimeno）走进芬克的办公室，带来一个令人惊讶的消息：一批酵母细胞表现得很奇怪。这些细胞形成了菌丝，像不守规矩的康加舞队伍一样在培养皿上蜿蜒。此外，这些菌丝还侵入了凝胶，仿佛在寻找什么。吉梅诺感到困惑。几乎所有其他真菌都会这样，至少在某些时候会，但酿酒酵母从未如此。
的确，面包酵母之所以是如此出色的实验室工具，原因之一就是它的可靠性。它可预测地复制形成独立的球形细胞。子细胞从母细胞上出芽，形成独立的细胞，然后这些细胞又产生自己的子细胞，如此反复，形成看起来像一小群微型软糖的集合。但吉梅诺那些缺乏氮的酵母细胞行为反常。它们变得细长，当子细胞从母细胞上出芽时，它们没有分离成独立的细胞；而是首尾相连，像一串香肠。难怪吉梅诺想谈谈。
芬克承认这种生长方式不寻常，但他不打算为此激动。“我以为是污染物，”他回忆道。野生真菌污染在实验室里可能是一个真正的头痛问题。它们无处不在的孢子漂浮在空气中。它们很容易进入通风系统，飘落到培养皿上，毁掉一个实验。芬克当时确信吉梅诺的酵母就是这种情况：“‘这些是外来物，’我告诉卡洛斯。‘我什么都见过了——这些不可能是我们的伙计们。’”
但研究酵母的好处之一是，可以追踪每一个菌株（芬克在冰箱里存放了大约20,000个），因为每个菌株都带有其特有的基因突变，这些突变通常表现为特定的营养需求。经过检查，研究人员清楚地发现这并非污染。这些酵母细胞正是吉梅诺开始时使用的那些——它们只是行为变得古怪。
于是，芬克和吉梅诺站在了一个激动人心的科学十字路口：与未知相遇。“这不像我们做实验，然后在一台机器旁等待，看着可预测的数据出来，”芬克说。“我们总是站在悬崖边，不知道会发生什么。当然，乐趣也正在于此——当我们看到以前没见过的东西时。但另一方面，结果也可能毫无意义。我们必须说服自己这是真的。”
重复实验结果将在很大程度上提供这种保证。于是吉梅诺重新开始，将更多相同的酵母菌株放在更多相同的贫氮培养基上。酵母再次开始了它在凝胶板上漫长而蜿蜒的朝圣之旅。无论发生了什么，都是真实存在的。
但为什么会发生这种事呢？芬克和他的同事们找不到答案，于是提出了一个假设。通常情况下，实验室酵母被给予所有它们需要的营养。在吃饱喝足、心满意足的情况下，它们在这种舒适的环境中做着自然而然的事情：尽可能快地复制。但吉梅诺的酵母正在挨饿。作为回应，它们也做着自然而然的事情：觅食。由于酵母细胞不能移动，它们觅食的唯一方式就是将自己转化为探寻的菌丝。它们在培养基上和内部滑行，仅仅因为它们饿了。
这个解释讲得通。事实上，它太讲得通了，以至于芬克开始好奇为什么他们以前没有见过他们的面包酵母表现出这种行为。“为什么我们看到了，”他问道，“而其他人没有？”
实际上，有些人看到过。1886年，一位名叫埃米尔·克里斯蒂安·汉森（Emil Christian Hansen）的丹麦人发表了一篇论文，其中包含了酵母细胞形成菌丝的精美图画——这正是吉梅诺的细胞所做的。汉森是第一个培养出纯种酿酒酵母的人，他只是复制了他在自然界中看到的东西。分类学家，他们的工作是观察和分类生物而不是在分子水平上研究它们，也知道酵母可以形成菌丝。他们同样在野外看到了这种情况。但在酵母遗传学这个封闭的世界里，这种现象要么不为人知，要么被当作麻烦事而不予理会。原因很简单：遗传学家更喜欢使用稳定的生物体，所以形成杂乱菌丝的能力早已从酿酒酵母的实验室菌株中被剔除出去了。吉梅诺偶然发现一个在压力下恢复其野生祖先早已失传行为的菌株，纯属机缘巧合。
众所周知（即使对酵母遗传学家而言）的是，其他种类的真菌，包括那些给人类带来痛苦的真菌，都会疯狂地生长菌丝。其中之一就是常见的白色念珠菌（Candida albicans）。就像多汁水果上的霉菌一样，念珠菌会附着在湿润的身体组织上。在婴儿中，它会引起尿布疹和鹅口疮（一种常见的口腔感染），在女性中则会引起阴道感染。这些常见的酵母菌感染通常相对容易治疗，但并非所有的念珠菌入侵都能如此。近1/14的医院获得性感染是由念珠菌引起的——这种真菌可以通过静脉输液管和导管等插入物进入患者体内——而这些感染可能顽固得令人沮丧。
但念珠菌和其他真菌对免疫力低下的人群打击最大。在艾滋病患者或正在接受癌症化疗的患者中，局部感染可能会不受控制地扩散到全身，寄生在大脑、心脏、肠道、肾脏和眼睛等器官中。结果是毁灭性的：真菌可以钻入器官的细胞表面，引起顽固的脓肿、进行性残疾，并常常导致死亡。
像这样的全身性真菌感染治疗起来异常困难。“真菌会紧附在细胞上。它们比细菌更难根除，”哈佛大学免疫学家艾伦·埃泽科维茨（Alan Ezekowitz）说。而正是那个使真菌对遗传学家有吸引力的特性——它们与人类细胞的相似性——只会让事情变得更糟。例如，许多抗生素可以攻击细菌独有的特征，而不会对人类宿主产生副作用。但是，破坏真菌重要过程的药物也往往会对我们自己的细胞造成同样的影响。“大多数抗真菌药物通过破坏真菌细胞膜或扰乱细胞代谢来起作用，”埃泽科维茨说。“但在某种程度上，它们也会破坏人类细胞。这就是为什么它们会产生毒性——如肌肉和关节疼痛、白细胞减少，甚至肾衰竭等副作用。”治疗时间越长，患者出现这些副作用的可能性就越大。结果可能适得其反。“真菌疾病是持续性和惰性的，”埃泽科维茨说。“它们需要长期治疗，但治疗往往因累积的毒性而受限。我们确实非常需要更具特异性的抗真菌药物。”
然而，到目前为止，前景看起来很黯淡，因为人们对念珠菌和其他致病真菌的了解还很不足。“人们已经研究这种生物四五十年了，但关于是什么让念珠菌具有致病性的信息却少得可怜，”芬克说。“问题在于，念珠菌不是一个好的实验室生物。在遗传上操作它非常困难。”
因此，芬克发现念珠菌和他那奇特的实验室酵母都会形成菌丝，这一点非常有趣。不仅如此，众所周知，念珠菌和他的酵母一样，在缺乏氮时会从圆形转变为菌丝形态。会不会他那温顺的面包酵母能为研究致病的、棘手的念珠菌提供一些线索？他和他的同事们正开始找出答案。
他们试图回答的基本问题之一是，菌丝在致病中扮演什么角色？在一些念珠菌感染中，受影响的组织只有圆形的真菌形态；在另一些感染中，有菌丝形态；还有一些感染中，两者兼有。埃泽科维茨认为，很可能两种形态都能致病，尽管严重程度不同。基于芬克实验提供的见解，他提出了一个可能的情景。“念珠菌通常附着在可接触的身体表面，如皮肤和黏膜，”他解释说。“如果条件适宜其生存——酸碱度平衡适中，营养充足——它就待在那个地方。”
另一方面，如果那个地方不适宜，真菌可能会转变为菌丝阶段，前往更适宜的环境，从而传播感染。而且，就像在芬克的培养皿中一样，菌丝可能会穿透其下方的表面，进入血液，并最终到达内部器官。“念珠菌的菌丝阶段可能是对压力环境的一种反应——真菌试图逃离，”埃泽科维茨说。“这与芬克实验室发生的情况类似。”
芬克也觉得这个情景很有吸引力。“当然，这完全是推测，”他说，“但至少现在可以进行检验了。”然而，由于念珠菌很难处理，他的实验室正在使用面包酵母作为理解其棘手的致病表亲的手段。
研究人员迄今发现的是，在酿酒酵母中，菌丝的形成是由一个名为BUD的基因家族控制的，其作用以前未被充分认识。这些基因以一种简单直接的方式工作：它们指导酵母细胞上出芽的位置。例如，如果你是一个肥胖、营养充足的酵母细胞，子细胞在你表面的任何位置出芽都无关紧要；毕竟，目的是待在原地。但如果你正在挨饿，必须觅食，那么每个子细胞就必须在同一方向上出芽产生它的子细胞，以此类推，直到最终形成的菌丝找到它所寻找的东西。芬克发现，BUD基因正是这种向外探索策略的设计师。
“那种出芽模式对于形成菌丝至关重要，”芬克说。“如果要具有方向性，所有的芽都必须从一个方向长出来——这就是这些基因的作用。但是，在念珠菌中，是否有等效的基因控制菌丝的出现？它们是否是念珠菌致病性的一个因素？”
芬克和他的同事们正在逐步回答第一个问题。芬克解释说，酿酒酵母的一个便利特性是，你可以很容易地说服它接受外来基因。“所以我们所做的，”他说，“就是从念珠菌中取出基因，把它们植入酿酒酵母中，然后观察结果：这些基因中是否有任何一个导致了这种转变？”这个策略引导芬克找到了一组念珠菌基因——他的实验室现在正在分析这些基因——它们似乎确实能启动菌丝的形成。“知道这些基因很有可能是对的，”芬克说，“我们现在可以带着我们的发现回到念珠菌中，并提出第二个问题：它们在念珠菌的灾难性传播中是否扮演了角色？”
然而，这是一个困难得多的问题。为了回答它，芬克和他的同事们将需要从病人身上分离出一株念珠菌，并使用基因工程技术在一半的真菌样本中敲除“形成菌丝”的基因。然后他们将取两组实验小鼠，一组注射原始真菌，另一组注射他们新的基因敲除真菌，并比较小鼠的反应。
“你可能会发现两组之间没有区别，”芬克说。“那么你就会得出结论，形成菌丝在念珠菌致病过程中不起作用。然而，如果你发现能形成菌丝的那家伙让小鼠死掉了，而含有不能形成菌丝的真菌的小鼠却活蹦乱跳——那就一定意味着菌丝在致病过程中扮演了某种角色。这个实验从未做过。”
芬克和他的同事们现在正在进行这个实验。如果他的预感是正确的，他可能已经找到了一种全新的对抗念珠菌，甚至可能对抗其他真菌疾病的策略。与其试图完全杀死顽强的真菌，并在此过程中几乎杀死病人，也许只需要控制住它们就足够了。如果你能制造一种药物，阻止真菌形成菌丝并向身体深处扩散，你就可以将感染控制在局部并且可治疗——这将为遏制日益严重的真菌疾病问题带来新的希望。所有这一切，都可能源于芬克的一群“伙计们”的奇怪行为。
