在斯坦福大学的一个实验室里，一只小鼠表现出抑郁的迹象。大约10周以来，它经历了一系列令人烦恼的事件，从断食断水，到睡眠模式不稳定。现在，它的动力不足——当被抓住尾巴时，它很少试图逃跑，也不愿意探索新的空间。它也更不愿意喝含糖液体——这表明它从正常的愉悦活动中获得的快感减少。评估动物的心理健康从未容易，但这只小鼠显然表现出一些典型的抑郁症状。但这种情况不会持续太久。此前，Kay Tye和Julie Mirzabekov对这只小鼠进行了改造，使其能够通过一束光激活它大脑的一个小区域——腹侧被盖区（VTA），位于大脑底部附近，靠近中线。一道光束闪过，小鼠的行为几乎瞬间改变。被举起时它会挣扎，会探索开阔的空间，并且重新变得爱喝甜食。一道光束闪过，它的症状就消失了。但在这国度的另一端，西奈山医学院的Dipesh Chaudhury和Jessica Walsh在做着同样的事情，但效果却完全不同。他们的小鼠经过了类似的改造，光也能激活它们的VTA神经元。但这些啮齿动物经历了一种更短暂但更强烈的压力——10天被放在有占主导地位的、具有攻击性的同伴的笼子里。由于由此产生的攻击，其中一些发生了抑郁症状。另一些则更具韧性。但当Chaudhury和Walsh照射*这些*小鼠的VTA时，有韧性的个体变成了易感个体。两项研究都使用了相同的方法来触发大脑同一区域的神经元……却得到了完全不同的效果。在Tye和Mirzabekov的实验中，抑郁的小鼠恢复了正常行为。而在Chaudhury和Walsh的研究中，有韧性的小鼠表现出*更多*的抑郁症状。抑郁症的多条途径两支团队认为，看似矛盾的结果是由于啮齿动物所经历的压力类型不同。Tye的动物经历了慢性轻度压力，就像一个人可能面临持续的工作不稳定一样。Chaudury和Walsh的小鼠在较短时间内承受了严重的“社会挫败”压力，这更像一个人被抢劫。这些对比鲜明的经历可能会影响大脑的同一区域，但它们影响的方式不同。“每个人都有自己的生活经历，都会经历不同的压力或创伤，”第二项研究的负责人Ming-Hu Han说。“这也许就是为什么如果我们比较两个人患有抑郁症的症状，它们会不同。”这些结果强调了抑郁症的复杂性。它有许多潜在的原因，可能以相反的方式作用于大脑，即使它们影响的是同一区域，并产生相似的症状群。这也可以解释为什么抑郁症没有一种“放之四海而皆准”的治疗方法。“即使是最有效的药物也只能对一部分人起作用，而且某些治疗方法对一些患者效果很好，但对另一些患者却会使情况变得更糟，”Tye说，她现在是麻省理工学院自己实验室的负责人。抗抑郁药的研究……嗯……有点令人沮丧。尽管有五十年的历史，近十年来进步甚微。“在过去的半个世纪里，没有任何真正突破性的进展，”以色列巴伊兰大学的Gal Yadid说。但这些新的研究，尽管是在小鼠身上进行的，却提供了许多可能导致新疗法的线索。它们指出了大脑中与症状相关的区域，表明这些症状可能被迅速逆转，并让我们更多地了解涉及的化学物质。大多数当前的抗抑郁药，如百优解，会提高大脑化学物质血清素的水平，其基础是低水平导致抑郁。但这种假说不可能完全正确。首先，这些药物并非对所有人都有效。而且当它们有效时，可能需要几个月才能起效。如果药物是通过提高血清素水平起作用的，它们应该在几小时内起效。而事实上，它们似乎是间接作用的。我们可以做得更好。深部脑刺激的研究，即通过植入设备电刺激大脑，已表明抑郁症状可以被迅速逆转。一些药物如氯胺酮也是如此，尽管有严重的副作用。因此，在脑部产生抗抑郁作用是完全可能的，而且速度很快；关键在于靶向正确的神经回路。根据这两项新研究，这些神经回路似乎位于VTA，特别是其与附近伏隔核（NA）的连接。进入：多巴胺VTA是分泌多巴胺的神经元的枢纽，多巴胺是另一种与奖赏感有关的大脑化学物质。多巴胺在抑郁症研究中是一个相对较新的参与者。在过去十年里，各研究小组操纵了连接VTA和NA的多巴胺神经元，并在小鼠中产生了抑郁症状。Tye和Chaudhury的团队有效地做了同样的事情，但比以往任何时候都更精确。他们的王牌是称为光遗传学的技术，该技术在神经元中植入光敏感蛋白，使其能够通过光纤进行控制。有了这些蛋白质，科学家们可以用不同颜色的光来开启或关闭神经元。他们可以靶向大脑的特定区域，或特定类型的细胞。他们可以以前所未有的方式研究大脑（而该技术的一位发明者——Karl Deisseroth——出现在这两篇论文中也就不足为奇了）。Tye的团队使用光遗传学首先沉默了VTA神经元，这立即且可逆地使正常小鼠表现得好像患有抑郁症。相反，当他们使相同的神经元以规律的爆发（“脉冲式”）放电时，他们逆转了那些已经经历了几周轻度压力的小鼠的症状。Han的团队使用光遗传学证明了在经历过极端“社会挫败”压力几天的雄性小鼠中出现相反的效果。当他们使VTA神经元脉冲式放电时，有韧性的动物表现出抑郁样症状。当他们沉默相同的神经元时，易感动物变得有韧性。这两种压力的表现方式可能截然相反，但它们都作用于VTA，并且它们的效果都可以立即逆转。“这无可辩驳地证明了多巴胺系统对抑郁症的重要性，”Yadid说。他怀疑我们的血清素提升抗抑郁药是通过间接影响多巴胺水平起作用的。如果是这样，那么直接靶向多巴胺回路应该会产生更强、更快的效果。“我们看到效果在几秒钟或几分钟内出现，”Tye说。“这告诉我们，我们正在靶向直接控制抑郁相关症状的神经回路。”在这两种情况下，不仅VTA很重要，而且它与伏隔核（NA）的连接也很重要。来自VTA的信号控制着NA中多巴胺的释放，而这反过来又影响着抑郁样行为。“这才是目标所在，”Tye说。她希望通过药物或电刺激来控制这个回路，或许能带来更好的抑郁症治疗方法，效果会非常快，副作用也很小。“目前，我们没有靶向特定脑区的药物，但这并非不可能，”她说。参考文献：Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740 Chaudhury,Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons. Nature http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
