你希望活多久？像《圣经》所说的那样，七十岁？长到足以看到你的曾孙从大学毕业或结婚？更长？永生？或者，你可能满足于尽可能长寿——这可能取决于你现在的年龄，以及你有多大可能从未来的长寿突破中获益。
在你回答之前，你还需要考虑为了那些额外的岁月你愿意做什么。你愿意虔诚地健康饮食吗——无论营养学家目前如何定义“健康”——甚至半饥饿自己吗？根据当今的流行观点，适度或剧烈运动吗？你准备好服用白藜芦醇或辅酶Q10了吗？在饮食中添加适量的绿茶吗？你会放弃咖啡吗？你能想到的一切，这些年来都可能有人建议作为延缓死亡的手段。
由于最新研究表明，极度长寿主要由基因决定，你可能也想知道，就像我一样，你继承了谁的基因（我的父亲93岁去世，母亲71岁去世），以及生活方式、饮食和环境的哪些方面对这些基因影响最大。最近，研究人员比以往任何时候都忙于解读长寿基因，所有这些都是为了为那些基因天赋不足的人提供秘方。
弄清楚如何最大限度地延长你在地球上的岁月并非易事。
直到20世纪90年代，关于我们如何衰老、我们能活多久以及我们能为此做些什么的问题，主要还是江湖医生、哲学家和一些古怪的进化生物学家 speculating on why different animals age at vastly different rates 的领域。医学研究人员对此并不十分感兴趣。毕竟，衰老不是一种疾病，而是一个自然过程，是身体无法修复的缺陷积累。医学传统上按器官、身体部位和疾病进行教学、研究和实践。因此，无论是研究人员、医生还是资助医学研究的政府机构，都不认为研究衰老本身是合适的。在20世纪90年代初，当纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所所长尼尔·巴尔齐莱 (Nir Barzilai) 决定研究衰老时，部分原因就是竞争如此稀少。“为什么要与研究癌症的10万人竞争，”他问道，“当时可能只有10个人在做衰老研究？”
过去二十年改变了这一切。研究人员开始研究从酵母和线虫到大鼠、小鼠、猴子和（当然）人类的各种长寿版本，希望能识别决定寿命的生物机制，并可能展示如何延长寿命。他们创造了寿命比正常长10倍的蠕虫，以及寿命长达4倍的果蝇。最近，他们用一种名为雷帕霉素的药物，将中年晚期小鼠的余生平均延长了30%到40%，雷帕霉素是一种抗真菌剂，也用于抑制移植患者的免疫反应。
大卫·夏普 (David Sharp)，德克萨斯大学健康科学中心分子医学系主任，注意到这种药物的益处，并想知道它是否也能延长人类寿命。对于一种在小鼠身上有效的药物来说，这是一个悬而未决的问题。（在实验室小鼠身上治愈癌症相对容易——“如果你连小鼠的癌症都治不好，”一位癌症研究员曾对我说，“那你应该换个职业”——但在人身上肯定不容易。也许延长寿命也是如此。）美国国家老龄化研究所给了夏普的研究所500万美元的拨款，看看它能否找到答案。“我们在德克萨斯州的一个研究园区里有这个研究所，”夏普说。“我们开玩笑说它成了雷帕霉素乐园，因为每个人都在研究雷帕霉素的各个方面。”
随着每个新发现的长寿生物或潜在的“长寿药物”，越来越多的研究人员提出了理论并着手开展项目，以揭示其机制。这种日益增长的兴趣和相关资助，是由将衰老视为最终导致我们所有人死亡的疾病的包罗万象的风险因素的认识所推动的。衰老以指数级增加我们患心脏病、癌症和糖尿病的风险。我们在二十岁出头时死于任何这些疾病的可能性微乎其微，但每八到九年就会翻倍。到中年时，它开始变得显著，我们开始看到朋友和前同学逐渐离世。然后，它无情地翻倍再翻倍，直到我们自己也屈服。当研究人员研究百岁老人，即活到100岁或更老的人时——正如巴尔齐莱和他的同事在阿尔伯特·爱因斯坦医学院十多年来一直在做的那样——他们发现这些高龄个体当然并非对慢性病免疫，但他们患病的时间更晚。如果他们患了癌症，它不会杀死他们，或者进展非常缓慢。
“衰老是所有慢性病的一个潜在的时间机制，”大卫·哈里森 (David Harrison) 说，他是夏普和缅因州杰克逊实验室的其他雷帕霉素研究人员的合作者。希望通过减缓衰老过程，与衰老相关的慢性病将随之延迟或预防。“如果我们能稍微延缓衰老，”哈里森说，“我们实际上不仅可以改善一种疾病的健康状况，还可以改善癌症、动脉粥样硬化、糖尿病、骨质疏松症、关节炎、阿尔茨海默病、帕金森病——大多数坏事的健康状况。我们的健康寿命会延长。”
像哈里森和夏普这样的研究人员并不希望完全停止衰老过程（尽管一些有远见的人，如奥布里·德格雷 (Aubrey de Grey) 和雷蒙德·库兹韦尔 (Raymond Kurzweil) 肯定有这种想法）。他们甚至不考虑将人类寿命延长到150或200年，至少在短期内不会。他们明确的意图是寻找大自然能提供的任何适度延长寿命的方法——也许能将平均健康寿命延长10到15年——更重要的是，让我们在变老的过程中保持更健康。
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目标不是极端的寿命，而是他们所谓的“健康寿命”。我们不会在五六十岁时患上心脏病或癌症，需要昂贵的治疗和药物来维持生命（如果它们能维持的话），直到我们75岁，而是会更缓慢地衰老。我们仍然会患上这些慢性病，但会晚10或20年，大大缩短了我们住院和住疗养院的时间，以及我们和整个社会在医疗保健上必须花费的资金。“我们想做的，”夏普说，“是预防许多会让你过早住院的事情。结局很可能无论如何都不会好，但我们希望能压缩我们必须进行这种强化治疗的时间。”
健康寿命和寿命在很大程度上都由我们的基因决定，这是对百岁老人——最年长者——最近研究中最明显但又出乎意料的发现之一。这很明显，因为不同物种的动物以不同的速度衰老。老鼠大约能活三年，但在两年后它们很可能开始变得虚弱或开始屈服于癌症、器官衰竭和糖尿病。同样的事情发生在狗身上大约10年，马身上接近20年。黑猩猩需要30年，而人类通常需要60年或更长时间才能开始衰弱过程。大鼠和树松鼠的大小几乎相同，通常生活在相同的环境中，但大鼠能活3或4年，而松鼠能活20年。显然，某些遗传机制一定在决定每种动物衰老的速度。
然而，当巴尔齐莱和他的同事在他们的衰老研究中询问接近百岁的老人时，寿命的遗传决定因素让研究人员大吃一惊。“当我们开始招募百岁老人时，”巴尔齐莱说，“我们注意到了一些有趣的事情。他们有长寿的家族史。当我们问他们，除了其他问题之外，‘你为什么认为你活了这么久？’他们通常会说，‘你什么意思？我的兄弟姐妹都超过100岁了。’或者‘我妈妈102岁；我爷爷108岁。’”
“然后我们说，‘好吧，告诉我们真相。你一辈子都吃酸奶。你是个素食主义者。’但有趣的是，我们只有2%的素食主义者。我们没有定期锻炼的人，而且在1950年代，当时并没有那么多超重或肥胖的人，我们有30%的人超重或肥胖。几乎30%的人吸烟超过40年，每天两包。我们有一位现在还活着的女性——她107岁——她庆祝了95年的每天两包烟。她有四个兄弟姐妹在我的研究中。他们都超过100岁。一个妹妹在102岁时去世了，可怜的孩子。”
这并不是说吸烟不会过早地杀死我们其他人，也不是说定期锻炼不会让我们活得更久。“我告诉人们，”德克萨斯大学健康科学中心衰老生物学专家史蒂文·奥斯塔德 (Steven Austad) 说，“如果你想活到80岁并保持健康，你必须饮食得当，锻炼等等。如果你想活到100岁并保持健康，你必须有正确的父母。”最终的衰老时钟由我们的基因决定。基因会受到环境、生活方式和饮食的影响，但只有找到基因并破译其作用，我们才能将这种“秘方”装瓶并分发出去。
尽管最近延寿研究爆炸式增长，但该领域最重要的一次观察——关于这种特殊“秘方”本质的最佳线索——首次出现是在四分之一个世纪前。1935年，康奈尔大学营养学家克莱夫·麦凯 (Clive McCay) 报告说，给老鼠喂食刚好维持生存的食物，可以使它们的寿命延长多达50%。几年后，芝加哥病理学家阿尔伯特·坦能鲍姆 (Albert Tannenbaum) 在老鼠身上也发现了同样的情况。他指出，给这些动物喂食略多于饥饿饮食的食物，可以显著抑制肿瘤。在一个实验中，50只喂养良好的老鼠中有26只在两年后患上乳腺肿瘤，而50只只被允许维持生命的食物的老鼠中，没有一只患病。坦能鲍姆报告说，他的半饥饿动物不仅寿命更长，而且更活跃，心脏、肾脏、肝脏和其他器官的“病理变化也更少”。
直到1990年代初，当麦凯和坦能鲍姆研究成果背后的基因被发现时，大多数研究人员才开始关注。从那时起，长寿研究才蓬勃发展。卡路里限制对健康和长寿的影响已被证明不仅适用于啮齿动物，还适用于酵母、原生动物、果蝇、蠕虫、蜘蛛，甚至可能包括猴子。这种干预措施可以预防心脏病、癌症、糖尿病、肾病、白内障、帕金森氏症和阿尔茨海海默症。它能改善胆固醇水平，降低血压，并防止随着衰老自然发生的免疫系统退化。
卡路里限制也可能保持智力功能，或者至少是实验室啮齿动物的智力功能。正常喂养的实验鼠最长寿命略超过三年。半饥饿的实验鼠不仅可以多活约25%，而且在三岁时跑迷宫的速度和一只六个月大的喂养良好的老鼠一样轻松。
研究人员无法确定卡路里限制是否能延长人类寿命，因为我们这个物种寿命太长，无法进行这种实验。但他们正试图观察它是否至少能改善健康状况的生物标志物——血压、胆固醇水平等。初步报告表明，减少饮食确实能产生这种改善，至少在研究的短期内如此。但这绝不是改善公共健康的可行策略，原因显而易见：我们中极少有人有意志力——或者说愿望——自愿终身接受这种养生法。而与厌食症患者合作的临床医生报告说，在十年或二十年后，那些患有部分或亚阈值形式的疾病——其饮食被一些人比作卡路里限制——表现出无法茁壮成长，心脏、肺和其他器官受到损害。
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最终，抗衰老研究人员将卡路里限制作为研究和模仿延长青春机制的视角，而非作为长寿饮食的配方。关于卡路里限制之所以有效，是因为半饥饿的动物体脂较少，因此不必那么努力地维持生命的假设，在20世纪80年代失宠。当时，哈里森对基因改造的肥胖小鼠进行了卡路里限制，这些小鼠即使在食物减少的情况下也仍然非常肥胖。这些小鼠的寿命与半饥饿的瘦小鼠一样长，尽管它们的体脂至少是正常小鼠的四倍。这项实验表明，卡路里受限动物的寿命“与食物消耗有关，而不是与肥胖程度有关”，哈里森当时写道。
自那时起，长寿研究人员探索了许多关于少吃到底会产生什么影响的观点。一种假设认为，卡路里限制可以减少有毒分子自由基的产生，自由基被认为是细胞和组织衰老的重要因素。（自由基会氧化其他生物分子，就像金属生锈一样。）这个概念认为，如果动物吃的食物更少，它的细胞燃烧的燃料——特别是葡萄糖——就更少，产生的自由基也更少。因此，氧化应激的发生速度减慢，生物体寿命更长，就像汽车在不促进生锈的干燥气候中会更耐用一样。研究人员一致认为，卡路里限制会减少自由基的数量，因此可能减少氧化应激的量。而且似乎很清楚，当果蝇被喂食抗氧化剂或通过基因操作使其自身过量产生抗氧化剂时，它们的寿命比正常果蝇长达50%。
到目前为止，一切顺利。但增加啮齿动物的抗氧化剂供应对它们毫无益处。临床试验也未能支持人类服用抗氧化剂补充剂或食用富含抗氧化剂的食物有益健康的普遍观点（尽管有令人兴奋的文章和信息广告宣传从巧克力、绿茶、巴西莓到更普通的蔬菜、水果和豆类等各种益处）。这些结果开始使研究人员放弃自由基衰老理论。
裸鼹鼠这种动物可能让研究人员彻底放弃了。这些无毛啮齿动物来自肯尼亚，生活在地下蜂群中，蜂群可达数英里宽，包含多达300只动物。罗谢尔·巴芬斯坦 (Rochelle Buffenstein) 是一位生理学家，现就职于德克萨斯大学健康科学中心，她于1980年开始研究裸鼹鼠，并于1997年从南非搬到美国时带走了一个蜂群。在她开始研究近二十年后，她的许多最初的动物仍然精力充沛。“大多数同等大小的动物寿命不超过三年，”她说。“我开始想，天哪，这些动物有些已经17岁了。所以我开始进行衰老研究。”巴芬斯坦和其他人已经确定，裸鼹鼠可以活到30年，并且在大部分时间里都保持完全健康。“它们抵抗整个衰老现象，”她说，直到它们24或25岁，相当于人类的102岁。在那之前，巴芬斯坦指出，“你无法分辨年轻人和老年人。”只有在26岁之后，它们才开始失去肌肉质量，并表现出衰老和即将死亡的迹象。
然而，无论裸鼹鼠如何长时间保持年轻和活力，将氧化应激降到最低与此几乎没有关系。“即使是非常年幼的动物，其氧化损伤水平也非常高，”巴芬斯坦说。“事实上，它们超出了同龄小鼠的水平，尽管小鼠还能活两年，而这些家伙还能活26到28年。这给氧化应激衰老理论带来了障碍。”
另一个获得大量媒体关注但现在似乎正在失去可信度的假设是，卡路里限制的好处是通过一组据称具有抗衰老作用的基因——去乙酰化酶——来实现的。这些基因最初由麻省理工学院生物学家伦纳德·瓜伦特 (Leonard Guarente) 与酵母的异常长寿联系起来。瓜伦特的前博士后、现任哈佛大学的戴维·辛克莱 (David Sinclair) 于2003年报告称，红酒中发现的一种化合物白藜芦醇能够“超激活”去乙酰化酶基因。一些营养学家已经推测，红酒可能是所谓的法国悖论的解释——尽管法国人饮食富含脂肪，但他们寿命特别长，而且相对没有心脏病。因此，当发现白藜芦醇可能是一种有效的抗衰老药物，而去乙酰化酶可能是调节卡路里限制益处的关键参与者时，这似乎很有道理。
到2004年，辛克莱和他的商业伙伴成立了一家名为Sirtris的生物技术公司，旨在开发比白藜芦醇-去乙酰化酶相互作用更有效、更持久的药物。两年前，制药巨头葛兰素史克以7.2亿美元收购了Sirtris，到去年8月，《纽约时报》推测，能够激活去乙酰化酶基因的化合物现在是该报所称的“终极免费午餐……一种能骗过身体以为正在进行[卡路里限制]饮食的药物”的领先候选者。
但最新研究表明，白藜芦醇-去乙酰化酶的故事远没有所描绘的那么有前景，甚至可能完全错误。在过去的一年里，两家制药公司安进和辉瑞的研究团队发表了研究，表明关于白藜芦醇和去乙酰化酶基因的许多原始工作被误解了。辉瑞的研究，哈佛医学院和麻省总医院的遗传学家和分子生物学家加里·鲁夫昆 (Gary Ruvkun) 说，“基本上说我们没有看到白藜芦醇有任何作用。当我们用白藜芦醇治疗小鼠时，除了让它们生病之外，它没有任何作用。”鲁夫昆将这一结果描述为“去乙酰化酶摇摇欲坠的帝国的一部分”，这一观点在业界广为流传。
关于卡路里限制如何起作用的唯一一个保持不变的解释是，它减少了某些激素的分泌——特别是胰岛素和胰岛素样生长因子——这些激素向生物体发出信号，使其将资源引导到生长和繁殖（当胰岛素和IGF水平高时）或维护和修复（当它们低时）。用科学术语来说，卡路里限制似乎至少部分通过“减少胰岛素/IGF途径中的信号传导”来增加寿命和健康寿命。
这种思路建立在一系列始于20世纪90年代初的突破之上。在旧金山加利福尼亚大学，遗传学家辛西娅·凯尼恩 (Cynthia Kenyon) 和她的同事在线虫中发现了一种基因突变，使其寿命翻倍。当时，这是有史以来观察到的最长的寿命延长。1997年，鲁夫昆实验室的哈佛医学院研究人员报告说，相关基因是人类胰岛素相关基因三联体的线虫等效基因。到2003年，其他科学家通过基因操作使小鼠对胰岛素或胰岛素样生长因子相对不敏感；在这两种情况下，基因工程小鼠的寿命都显著长于正常小鼠。
胰岛素和胰岛素样生长因子恰好是两种对环境中食物存在与否做出反应的激素。简单地说，它们对我们吃多少食物做出反应：我们吃得越多，尤其是吃得越多糖和淀粉，身体分泌的胰岛素就越多。这两种激素共同调节新陈代谢、脂肪储存和繁殖。胰岛素样生长因子促进细胞分裂和生长，而胰岛素则将消耗的燃料要么用于即时能量使用，要么储存起来以备后用。当食物充足时，胰岛素和IGF水平升高，并向动物发出信号，表明可以生长、成熟和繁殖。当食物稀缺时，胰岛素和IGF水平下降。胰岛素/IGF信号通路中的活动减少，动物进入维护模式，优先考虑长期生存而非即时繁殖。结果是资源重新分配，用于修复和保护细胞。
“当食物变得有限时，一个缺乏这个系统的动物要么会饿死，要么会产生饿死的后代，”凯尼恩说。“相比之下，有了这个食物感应系统，动物会建立储备并暂停繁殖，直到食物恢复。它还会激活延长寿命的通路，这增加了生物体在条件改善需要很长时间的情况下，仍然活着并且足够年轻以进行繁殖的机会。”
正是通过胰岛素和IGF，衰老的遗传学和生物学才最终结合在一起。长寿和短寿小鼠品系之间最明显的基因差异是胰岛素/IGF基因的变异。有记录以来寿命最长的线虫品系，称为AGE-1，可以比正常线虫多活10倍。而赋予如此显著长寿的突变恰好是调节胰岛素/IGF信号通路活动的基因，阿肯色大学的分子遗传学家罗伯特·施穆克勒-赖斯 (Robert Schmookler-Reis) 说，他发现了这种突变与超级蠕虫非凡寿命之间的关系。这种突变有助于决定蠕虫中各种细胞如何响应胰岛素和IGF信号。即使是雷帕霉素也调节细胞对胰岛素和IGF的反应方式，尽管在这种情况下是通过开启而不是关闭通路。
然而，任何特定个体的寿命遗传标记并非如此明确。当像巴尔齐莱这样的研究人员寻找可能解释他们所研究的百岁老人极度长寿的基因时，他们通常发现，在一个长寿人群中突出的基因在其他人群中并不突出。奥斯塔德解释说，这并不令人惊讶，因为基因并非独立运作；它们是根据环境作出反应的。当研究人员观察已经活到90岁或100岁以上的不同人群时，他们看到的是设法在截然不同的环境压力下幸存下来的人。“有些人经历了二战，不得不在欧洲的饥荒中幸存下来，”奥斯塔德说。“有些人首先必须熬过1918年的西班牙流感。因此，有些基因可能只在某些情况下有利于生存。”
奥斯塔德补充说，最“引人注目”的发现是FOXO基因的作用，该基因受胰岛素/IGF途径的调节。这种基因的一种变体形式首次在夏威夷一项针对日本裔长寿男性的研究中发现，此后在德国人、意大利人、德系犹太人和中国人等长寿人群中也发现了该基因。“这是一个惊人的发现，”凯尼恩说。“我们不知道通过玩弄这个FOXO基因我们能改变多少寿命，但至少我们知道人类容易受到这个途径的影响。”
衰老的终结？
如果长寿研究员奥布里·德格雷 (Aubrey de Grey) 成功，一个健康人类的寿命将达到1000年。他是SENS基金会（工程化可忽略衰老策略）的首席科学官，这位蓄着狂野胡须的德格雷说，其他科学家思考得太小，因为他们陷入了还原论机制和关于衰老如何运作的次要细节中。他不想修修补补胰岛素通路或数百个晦涩的基因，而是想清除正常代谢过程（如呼吸和进食）产生的但未排出或销毁的所有分子垃圾。德格雷认为，随着年龄增长，这些累积的垃圾——包括血细胞中与胆固醇相关的分子和大脑中聚集的蛋白质——会越来越多地干扰健康，“就像你的房子一个月不倒垃圾就无法正常运转一样。”按照这种观点，心血管疾病和阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病都是这种堆积的结果。
德格雷的作战计划？他将采取“组合拳”，部署微生物来分解和清除分子垃圾，同时输送基因工程和治疗细胞来修复已经死亡且未被替换的细胞。他最后一步是将所有技术结合成一种可注射的混合物。当这种治疗可用时，“成年人将只会死于今天年轻人死于的相同原因，”他说。
加里·陶布斯 (Gary Taubes) 为《科学》、《纽约时报杂志》和许多其他出版物撰稿。他曾在20世纪80年代担任《发现》杂志的特约撰稿人，也是畅销书《好卡路里，坏卡路里》的作者。
