20世纪40年代，诺贝尔奖得主、神经生物学家罗杰·斯佩里进行了科学史上一些最重要的大脑手术。他的病人是蝾螈。
斯佩里首先用珠宝镊子轻轻取出蝾螈的眼睛。他将它们旋转180度，然后放回眼眶。蝾螈有两天时间恢复，然后斯佩里才开始手术的第二部分。他切开蝾螈口腔的顶部，并在视神经的鞘膜上划开一道口子，视神经负责将信号从眼睛传递到大脑。他取出神经，将其一分为二，然后将两条参差不齐的末端塞回鞘膜中。
如果斯佩里对人进行这种残忍的手术，他的病人将会永久失明。但蝾螈拥有非凡的神经再生能力。一个月后，斯佩里实验的蝾螈又恢复了视力。
他写道，它们的视力“不是模糊不清的混乱”。当他在一只蝾螈面前晃动诱饵时，这只生物会迅速扑过去。但它的扑击方式很奇怪：当诱饵放在下方时，动物会向上看；当诱饵悬在上方时，动物会向下看。斯佩里把这只蝾螈的世界颠倒了过来。
该实验表明，神经细胞，即神经元，拥有惊人的自我连接能力。神经元会生长称为树突的分支以接收信号，并会发出称为轴突的长突出来将信号传递给其他神经元。特别是轴突，它们可以跨越惊人的距离，到达惊人精确的目标。它们可以在大脑密集缠结的区域穿行，越过数十亿个其他神经元，以便与合适的伙伴建立紧密的连接，即突触。
斯佩里蝾螈眼睛中的神经元重新长出了它们的轴突，最终连接到大脑视觉处理区域的神经元。显然，来自眼睛的轴突能够找到手术前与之连接的相同大脑部分。唯一的区别是，术后眼睛传递的图像是颠倒的，因为眼睛虽然被旋转了，但它们建立的神经连接却正常展开。
六十年的研究已经清楚地表明，斯佩里实验中的蝾螈并非个例。所有动物的神经系统都能以极高的精度进行自我连接。在人类身上，这个过程始于子宫内，当第一个神经元开始发育时。它们的轴突可以延伸很远的距离，最长的轴突甚至从脚趾一直延伸到脊柱底部。即使在我们的大脑发育完成后，一些神经元也会继续进行自我连接：神经会从轻微的损伤中愈合，并且随着我们学习新技能，轴突会形成新的连接。
当神经元未能正确连接时，我们的身体和大脑就会以多种方式出现问题。大约每千名婴儿中就有一名患有称为杜安综合征的疾病，在这种疾病中，控制眼部肌肉的神经会将部分轴突发送到错误的目的地。本应长入眼球内侧边缘肌肉的轴突，却可能长到了外侧边缘。患有这种综合征的人试图向内转动眼球时，会向内侧肌肉发送收缩的信号。但同样的信号也会发送到外侧肌肉。两条肌肉同时收缩，将整个眼球向后拉入眼眶。
在大脑内部，错误连接的后果可能更加毁灭性。正常情况下，每侧大脑都有2亿个轴突穿过到另一侧。在称为胼胝体发育不全（胼胝体发育不全意为“发育缺失”）的疾病中，许多轴突无法到达自己的半球。相反，它们的轴突会缠绕在一起形成大束。患有这种发育不全的人在转移信息方面存在困难。他们最终会表现出许多类似自闭症的症状：例如，他们很难理解比喻性语言和推断他人想法。
为了更好地治疗连接障碍，科学家们正试图了解神经元如何形成回路。然而，在斯佩里进行蝾螈手术近70年后，连接问题仍然是神经科学中最深奥的谜团之一。原因之一是，连接问题实际上是一系列问题，而我们的神经元可能以多种方式解决每一个问题。
新神经细胞的首要任务是找到在1000亿个神经元组成的神经系统中，它们的伙伴在哪里等待着。它们通过追踪化学信号来实现这一点。轴突的尖端，称为生长锥，会感知周围漂浮的化学物质。对这些线索做出反应，轴突会像藤蔓一样向吸引人的化学物质生长，并远离排斥性的化学物质。化学物质的“味道”在身体（或大脑）的不同部位是不同的。
神经系统还通过在迷失方向的轴突路径上放置引导细胞来进一步引导它们。一些引导细胞会释放导航化学物质。另一些则成为路径本身的一部分，迁徙的轴突会抓住这些细胞并像攀爬绳索一样爬行。引导细胞甚至会“照看”过早到达目的地的轴突，在目标伙伴细胞出现之前。没有可行的伙伴，轴突就会死亡；引导细胞会与轴突形成临时的突触，直到找到目标。
神经连接的最后阶段在很多方面是最令人费解的。当一个轴突到达大脑的正确区域时，它需要从那里的许多神经元中进行选择。东京大学神经科学家Akinao Nose的研究揭示了一些有助于这一过程的技巧，他研究的是果蝇胚胎。为了让果蝇能够控制身体，每个肌肉节段都必须连接到一个特定的运动神经元。Nose 想知道：M12 神经元是如何连接到 M12 肌肉节段而不是，比如，旁边的 M13 节段的？
在他去年发表的一篇论文中，Nose 报告说，肌肉细胞会宣传它们的差异。M13 节段的肌肉细胞被一种称为 Toll 的蛋白质覆盖。M12 肌肉细胞不含 Toll。Nose 推测，M13 细胞上的 Toll 蛋白提供了一个信号，告诉 M12 神经元远离。作为测试，他和他的同事们修改了 M12 肌肉节段的细胞，使它们产生 Toll。果然，M12 神经元在有 Toll 信号的 M12 节段形成的突触更少。当 Nose 关闭 M13 肌肉细胞中的 Toll 基因时，M12 神经元开始与这些细胞连接。
其他信号可以阻止神经元连接到自身。加州大学洛杉矶分校神经科学家Larry Zipursky通过研究一种名为 DSCAM1 的果蝇基因，发现了这种自我回避机制。当 Zipursky 关闭该基因时，单个神经元中的轴突分支都走了相同的路径。当该基因开启时，轴突会沿着不同路径走向其他神经元。显然，DSCAM1 使神经元能够区分自身的轴突分支与其他神经元的轴突分支。Zipursky 发现，每个神经元只读取 DSCAM1 基因的特定部分，从而产生特定的蛋白质。由于不同的神经元会忽略基因的不同部分，DSCAM1 可以产生超过 19,000 种不同的蛋白质。由于每个神经元都包含数十种此类蛋白质，因此身份标记的集合基本上是独一无二的。
研究小组确定，如果两个轴突表面的 DSCAM1 蛋白质匹配，它们就会连接在一起——也就是说，如果它们是同一个细胞的两个部分。然后，这些分支会发生化学反应，导致它们分开。
在 Zipursky 的发现之后，科学家们开始在人类和其他哺乳动物中寻找类似的身份识别蛋白。一个强有力的候选者是一组称为原钙粘蛋白的蛋白质。与 DSCAM1 一样，这些分子位于哺乳动物神经元的表面。哺乳动物携带数十个原钙粘蛋白基因。当原钙粘蛋白表达方式不同时，可能总共有至少 12,000 种组合或标签。
当科学家们对不含这些基因的基因工程小鼠进行实验时，这些动物会出现一系列神经系统疾病。在最严重的情况下，如此多的神经元死亡，以至于胎儿无法存活到出生。其他原钙粘蛋白突变虽然较轻，但也同样引人入胜。例如，轴突会迷失方向，无法从小鼠鼻子连接到大脑。然而，目前，这些异常仍仅是 tantalizing clues。科学家们尚未证明原钙粘蛋白可以帮助哺乳动物神经元避免自我连接。
回想起罗杰·斯佩里第一次扭转蝾螈的眼睛并发现神经元能以如此精确的方式自我连接时，他很难理解他的发现。他认为神经元必须能够识别它们的伙伴。“大脑和[脊髓]的细胞和纤维必须带有某种个体的身份识别标签，”他在 1963 年写道。斯佩里认为这个想法存在严重问题：“这个方案实际上需要数百万，甚至可能数十亿种化学区分的神经元类型。”
事实证明，神经元确实似乎拥有身份标签，但它们的作用与斯佩里设想的恰恰相反：回避错误的连接而不是寻求正确的连接。最新的研究表明，神经元使用的策略也远不像斯佩里设想的那么复杂。生物学似乎非常经济。一系列的捷径将连接 100 万亿个连接的挑战变成了一个如此简单的任务，以至于一群游荡的细胞都能完成。
