艾琳·马拉尔皮纳梦想成为一名医生。但 1971 年，在她高三那年，她的成绩开始下滑。她变得越来越孤僻，并抱怨邻居在议论她。毕业后，她没有去她获得奖学金的大学，而是去了一家医院。她被诊断患有分裂情感性障碍，这是一种躁狂、抑郁和精神病的毁灭性混合症，她再也没能读医学院。但她的妹妹，多洛雷斯，却做到了。多洛雷斯·马拉尔皮纳现在是哥伦比亚大学和纽约州精神病研究所的精神科医生，她申请学习医学只有一个目的：了解困扰她妹妹的疾病。
“当时，人们认为精神分裂症某种程度上是一种由家庭如何抚养某人而引起的疾病，”马拉尔皮纳说。“人们认为有一种叫做‘精神分裂症母亲’的育儿方式，一个对孩子给予矛盾信息的母亲——他们称之为‘分裂与歪曲’——可能会诱发这种疾病。这导致了巨大的内疚和困惑。”
如今，精神分裂症被认为是纯粹的大脑疾病。但具有讽刺意味的是，马拉尔皮纳的探索——这段路程带她从哈德逊河旁的小办公室到耶路撒冷庞大的医学档案——让她又回到了父母身上。只不过这次是父亲。马拉尔皮纳发现，大约四分之一的精神分裂症患者可能将他们的症状归因于父亲精子中的自发突变。而且父亲越老，他的精子携带此类突变的几率就越大。
马拉尔皮纳查阅了以色列自 1950 年以来维护的国家精神疾病登记册。当时，零星的报道表明，家庭中最小的孩子患精神分裂症的风险最高，但原因尚不清楚。在仔细研究了 1964 年至 1976 年间在耶路撒冷出生的 87,000 多人的病历——其中 658 人被诊断患有精神分裂症或密切相关的精神病——马拉尔皮纳得出了一个惊人的结论。虽然在二十多岁晚期父亲的子女中，每 121 人中就有 1 人到 34 岁时患上了精神分裂症，但在 50 至 54 岁父亲的子女中，每 47 人中就有 1 人患上了该病。换句话说，50 岁以后，父亲生育精神分裂症后代的风险似乎是二十多岁晚期生育的男性的两倍多。
马拉尔皮纳的结果如此令人惊讶，以至于一些同事发现它们难以接受。“我的部门的生殖科学家说‘不可能’，”她回忆道。然而，她偶然发现了一个遗传学家几十年来一直认识到的现象：年长的父亲比年轻的男性更有可能生下患有遗传疾病的孩子。根据威斯康星大学麦迪逊分校的遗传学家詹姆斯·克劳的说法，父亲年龄是引起新显性突变引起的遗传疾病的*根本原因*。（只有一个显性突变基因的拷贝就足以诱发疾病。）在患有精神分裂症的年龄较大的父亲的孩子中更容易发生的疾病包括软骨发育不全（导致侏儒症）、早衰症（过早衰老）、马凡氏综合征（一种结缔组织疾病）、某种皮肤癌的易感性以及一些先天性心脏缺陷。所有这些都由单个 DNA 碱基的简单缺失或替换触发——这与唐氏综合征不同，后者是由整个染色体加倍引起的，并且通常是从母亲那里遗传的。
为什么随着父亲年龄的增长，突变会增加？答案在于精子的生命史。当一个男人 40 岁时，他的每个精子细胞前体，称为精原细胞，已经分裂了大约 660 次，或者说青春期后每年约 23 次，才能产生精子。相比之下，女性的卵子前体细胞只分裂 24 次，其中除了一次之外，所有这些分裂都发生在出生前。复制次数越多，发生复制错误——突变的——几率就越大。雪上加霜的是，DNA 修复酶随着男性年龄的增长而效率降低，并且更频繁地未能修复突变的精子。
马拉尔皮纳的发现揭示了一个长期以来围绕精神分裂症的谜团：这种如此致残的疾病，至少部分是遗传性的，为什么会在受害者很少生育的情况下仍然保持如此高的发病率？精神分裂症很常见——每 100 人中就有 1 人患病——而且有家族遗传倾向。精神分裂症患者的兄弟姐妹患病的几率是普通人的 10 倍，对于同卵双胞胎，风险会上升到 40% 到 60%。然而，精神分裂症的迹象要到晚年青春期才会出现，有时甚至要到生命的第四个十年（女性倾向于比男性更晚出现症状）。
生物学家长期以来一直怀疑突变基因将精神分裂症的潜力从一代传到下一代，但它们必须被环境中的某种东西“开启”。头部受伤、孕期母体营养不良和风疹都被发现会增加一个人患病的风险。但引起人们广泛关注的环境触发因素最近才被发现：一种数百万年前整合到人类基因组中的休眠逆转录病毒。约翰霍普金斯医学院的病毒学家罗伯特·约尔肯在检查了 35 名精神分裂症患者的脑脊液后发现了这种逆转录病毒。在最近出现症状的患者中，有 29% 的人患有该病毒，而在慢性病例中，有 7% 的人患有该病毒，该病毒处于活跃状态并生成 RNA，即蛋白质的模板。约尔肯在没有精神分裂症的人身上没有发现任何迹象。
约尔肯认为，逆转录病毒本身必须由另一种感染触发：一种疱疹病毒。但马拉尔皮纳认为机制可能更奇怪。去年，马萨诸塞州基因研究所的研究人员宣布，约尔肯的逆转录病毒携带的一个基因可能在构建人类胎盘中起着至关重要的作用。该基因编码的蛋白质称为合胞素，它既能促使胎盘细胞结合以滋养胎儿，又能使病毒与被感染的细胞融合。换句话说，精神分裂症的根源可能早在胎儿发育阶段，也许是在神经元布线错误。马拉尔皮纳说：“这可能是一种神经发育障碍，其中一个有缺陷的基因会破坏大脑神经元的正常发育。”
这个故事远未结束。例如，尚不清楚一个突变基因——即使是参与大脑构建的基因——如何能引发精神分裂症的复杂症状。与普遍看法相反，精神分裂症患者并没有“分裂的人格”，他们也很少有暴力倾向。但他们确实会经历妄想、思维紊乱、幻听，以及极度的冷漠和深刻的无法感受快乐或动力的能力。马拉尔皮纳对她的研究能够增进对这种被误解的疾病的理解充满希望，也对她自己的家庭充满希望。去年，她的妹妹——她最终还是从大学毕业了——在她 46 岁时结婚了。她的丈夫也患有精神分裂症。至于多洛雷斯·马拉尔皮纳：“我准备写一本书。书名将是《姐妹、精神科医生、科学家、朋友》。”
国家心理健康研究所提供有关精神分裂症的一般信息：www.nimh.nih.gov/ publicat/ schizoph.htm。
