追踪进化可能很困难。以长颈鹿为例，这种18英尺高的食草动物是地球上最高的动物。长颈鹿并非总是如此细长——它经过数千年才进化成这样。相对长颈的长颈鹿在非洲大草原上觅食，可以够到高枝上的树叶，这使它们比低矮的同类更具优势，更有机会生存和繁殖。它们偶尔会产下脖子更长的后代，这些后代会将更高身高的基因倾向传给它们的子女。至少理论是这样。事实是我们无法确定，因为这些变化发生在早已消失的动物身上，历经漫长的时间。生物学家和古生物学家只能从化石记录的零碎信息中推断过去，而这些记录充满了空白。我们无法精确地看到进化是如何运作的。
但杰拉尔德·乔伊斯可以。在他位于加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所的实验室里，乔伊斯正在亲眼目睹进化的过程。他甚至在过程中留下了永久记录，制作了一部进化过程的纪录片。事实上，对于一位37岁的生物化学家来说，乔伊斯正在非常令人信服地模仿大自然。
“我们告诉我们的‘玩家’，‘如果——而且只有在——你们能应对我们实验室里的生活挑战，我们才会选择你们，’”他解释道。“‘如果你们做得非常出色，我们会给予你们奖励。我们会让你们生很多很多宝宝。’”
乔伊斯的方法模仿了达尔文进化论的传统策略：选择、扩增和突变。选择是指最适合特定环境的生物（例如长颈鹿）得以生存并繁衍后代的过程——即增加它们的数量。与此同时，后代的基因突变确保了多样性，从而使新一代与前一代有所不同。
然而，乔伊斯和自然之间存在差异。一个差异是规模。自然界指挥着庞大而多样的角色——从长颈鹿到蚂蚁，从鲸鱼到蠕虫，从流感病毒到人类——而乔伊斯实验室剧中的“玩家”都是微小的遗传物质RNA分子（单链核糖核酸，而不是构成DNA双螺旋的脱氧核糖核酸）。另一个主要差异是数量：“我们无法像自然界那样进行那么多代，”乔伊斯说，“自然界有40亿年的领先优势。所以我们通过拥有一个非常非常庞大的种群来弥补这一点。”
结果就像科幻小说一样：万亿计的RNA分子在乔伊斯的严格指导下，忙碌地进化成自然界未知的生物。其影响令人着迷。乔伊斯的试管进化不仅让我们能够观察进化过程中的基因操纵，它还提出了一种开发医疗药物的开创性方法。目前，已有近十家生物技术公司正在尝试“进化”新的药物。
据乔伊斯说，这些想法的种子早在1977年就已在他心中萌芽，当时他还是芝加哥大学生物学专业的学生，阅读了托马斯·品钦的大部头巴洛克式小说《V.》和《万有引力之虹》。品钦作品中一个反复出现的主题令乔伊斯深受触动：随机的自然破坏如何被人类对秩序的追求所抵消。“我发现这很鼓舞人心，并想知道这种反作用力的机制可能是什么，”他回忆道。“秩序如何从随机中产生？一种方式就是通过进化。这就是让我投身于此的原因。从品钦之后，我整个的目标就是让进化发生。”
1982年，当乔伊斯在加州大学圣地亚哥分校攻读医学和博士双学位时，一千英里外的一项发现为他的“游戏”提供了“玩家”。科罗拉多大学的生物化学家托马斯·切赫发现RNA有一些令人惊讶的特性。通常，RNA扮演着DNA的辅助角色：它在细胞中的主要功能是将遗传指令从细胞核（细胞的DNA储存库）传递到核糖体（制造蛋白质的工厂，这些蛋白质会将指令转化为行动）。但切赫发现，在某些情况下，RNA也可以充当酶，一种蛋白质。它可以在传递信息之前巧妙地切除自身不必要的部分。切赫将他新发现的RNA称为核酶。
对于乔伊斯来说，这个发现简直是顿悟。这种多功能形式的RNA正是他心中宏大实验的完美“玩家”。与DNA一样，它携带了自身复制所需的遗传信息。但与DNA不同——更像蛋白质——它还能执行一项特定任务，一项可以通过进化而改变的任务。
直到1990年，乔伊斯才得以尝试。那时他已经搬到了自己在斯克里普斯（Scripps）的实验室，那是一座白色的建筑，坐落在常年阳光明媚的山坡上，俯瞰太平洋。乔伊斯喜欢斯克里普斯的随意风格，也喜欢其创新的研究。“斯克里普斯的精髓在于，”他说，“生物学和化学之间的乌托邦——两者之间的合作并不常见。”他即将进入这个领域。他以切赫的原始核酶为模板，制作了10万亿个略有差异的版本，并准备进行他所谓的“定向进化”。
首先，乔伊斯必须决定他的选择标准是什么。对于长颈鹿来说，发展出更长的脖子显然是生存的通行证。但现在，是由乔伊斯而非自然选择来做主。他选择的任务必须是RNA现有能力可以达到的，但他也希望它是有用的。“所以我们拿来这些懂得切割RNA的核酶，”乔伊斯说，“然后让它们去切割DNA。这是它们在自然界中不会做的事情。但如果它们能进化出这个新特性，它可能在医学上很有用——例如，可以用来攻击有害病毒的基因。”
于是乔伊斯将DNA链倒入充满核酶的试管中，然后坐下来观察会发生什么。没什么大的动静。果然，大多数分子都忽略了DNA。但少数不守规矩的分子表现出了兴趣——它们最终剪断了DNA链。“百万分之一的RNA能够做到，”乔伊斯说，“切割过程缓慢而艰难，所以我们给它们设定了一小时的时间限制，但它们哪怕做了一点点也令人鼓舞。”
成功切割DNA的RNA分子可以通过附着在它们身上的DNA残留物来识别，因此乔伊斯能够“选择”那些进化的优胜者，从而满足了三种进化策略中的第一种。现在他面临着第二种：将他那少数能够剪切DNA的核酶扩增成许多。当然，在自然界中，这就是性的作用：把一头雄性长颈鹿和一头雌性长颈鹿放在一起，它们就会产下更多长颈鹿。但把两个RNA分子放在一起，它们就只会呆在那里。RNA不像生物体那样活着；它无法在没有帮助的情况下自我繁殖。乔伊斯不得不伸出援手，借助分子生物学工具箱中借来的巧妙技巧。
作为“助产士”，乔伊斯为他成功的核酶提供了四种特殊分子——两种引物用于准备RNA进行复制，以及两种酶用于加速复制过程。几个小时后，他的DNA切割核酶的后代泛滥成灾。“那些百万分之一能够切割DNA的核酶，每一个都制造了数百万个后代，”他解释道。
但乔伊斯深知，仅仅扩增是不够的。如果产生的核酶与其亲本完全相同，那只会给他带来一支相对笨拙的DNA切割大军。为了进化，这些核酶必须在工作中表现得更好。因此，乔伊斯效仿自然界，在他的核酶后代中引入了突变。只有通过突变，分子才能发生变化，并有机会成为更好的DNA剪切器。
为了实现这一点，乔伊斯有意使用了粗糙的复制酶。这些酶确实复制了核酶，而且数量巨大，但它们在复制过程中犯了错误。这些错误的结果是分子与原始核酶略有不同。有些在切割DNA方面并不比它们大多笨拙的祖先更熟练；有些甚至更差。但其中少数几个，纯粹出于偶然，在工作中表现得更好。它们已经开始进化了，正如乔伊斯所希望的那样。
现在，乔伊斯再次重复了选择、扩增和突变的循环。他选择最成功的后代，让它们成为下一代的父母，并在过程中引入更多的突变。就这样，一代又一代地进行着。“在每种情况下，‘宝宝’都不会和它们的‘父母’一模一样，”他说，“而且每一代，‘宝宝’都在它们的工作中表现得更好。”这确实是进化的实际表现。
两年后，乔伊斯完成了27个这样的循环。他的核酶现在在任务方面表现得好得多；它们的成功祖先需要一小时才能切割DNA，而它们现在可以在不到五分钟内完成。事实上，它们已经进化到几乎能像切割RNA一样好地切割DNA，而切割RNA是它们在40亿年间自然进化的功能。“对我来说，这是一个重要的门槛：当它们在做我们希望它们做的事情上比在做自然希望它们做的事情上表现得更好时，”乔伊斯说，他现在仍在继续实验，远超27代。
不言而喻，如此多的代际，总计数百兆的RNA，要追踪起来非常困难。与自然界不同，乔伊斯并没有处理掉他的中间进化阶段。“有趣的是，我们把每一代都冷冻起来了，”他说，“这意味着我们可以从第20代中取出个体，详细了解它们为什么比第10代中的RNA更好。”乔伊斯所指的细节是遗传细节。他可以追踪核酶的进化到其构成单元的变化，即四个重复出现的化学碱基，或核苷酸，分别用字母A、C、U和G表示。每个核酶都由393个这样的核苷酸串联而成。当分子在复制过程中发生突变时，某些核苷酸会被其他核苷酸随机替换——例如，一个A可能会替换一个G。这些变化可以改变核酶的功能。
乔伊斯对进化的一项洞见是，这些突变实际上相互竞争——分子内部的适者生存。一个引人注目的例子涉及RNA链末端附近的三个核苷酸。随着世代的演变，在第313位点从G突变为U，在第314位点从A突变为G，有助于实现更高效的DNA切割。但乔伊斯发现，只有它们共同作用，才产生任何好处。（在图表上，这些突变的快速积累类似于两座高耸的尖塔，使得周围较低频率的突变相形见绌——因此它们被称为“双子塔”。）“在这个实验中，双子塔只有协同作用才有效，”乔伊斯说。“单独的313塔表现相当糟糕。单独的314塔表现平平。但313塔和314塔共同作用总是比单独作用更好。”
在“双子塔”旁边还有一个突变，即312位点的G到A的转变，它也提高了切割效率。但312突变和“双子塔”并不相容。“它们是相互排斥的，”乔伊斯说。“如果312出现，就没有双子塔。如果双子塔出现，就没有312。”
乔伊斯对27代基因竞争的描述，颇具赛马解说员播报激烈赛况的意味：“一开始，312号领先，但双子塔正在追赶。双子塔超越了312号并击败了它。这是因为双子塔的组合价值大于单独312号的价值。到第十八代，情况逆转，双子塔下去了，312号上来了。但到第二十七代，双子塔再次上来，312号又下去了——只是现在的313号塔与之前显示出不同的突变。”他笑了。“这就是进化。今天的失败者可能成为明天的赢家。”
今天的失败者可能会永远消失。乔伊斯各种试管实验的另一个洞见——一个强烈反映了更大世界状况的洞见——是，在一个情境中有用的突变在条件改变时可能会灭绝。位于260位点的一个突变就是如此，它在第二代到第八代之间蓬勃发展，随着其他更有益的突变开始在别处积累而逐渐衰落，到第十一代时已成为历史。那里简直就是一片丛林。
这种涨落发生在RNA链上相互协作和竞争的突变背景下，所有这些突变也同样此消彼长，影响着其他突变的成功或消亡。而这种动态且相互依存的过程正在一个微小的分子中发生。人们只能想象在整个生命有机体中进化的复杂性。
“科学家们开始认识到，进化性状之间高度依赖，”乔伊斯说，“你不能简单地说，‘这是一个基因，它做这个。那是另一个基因，它做那个。’更多的是它们之间如何相互作用——协同效应、互斥效应。”这很可能对新兴的基因治疗领域产生影响。“在一个由基因组成的整个系统中，添加或移除一个基因会产生什么影响尚不清楚，”乔伊斯警告说，“这一切都取决于其影响在互动网络中如何发挥作用。”
尽管如此，这并没有阻止乔伊斯探索利用核酶进行潜在基因治疗。例如，他已将RNA的基因插入细胞中，并观察到它们产生了一支能够发现并切割入侵病毒DNA的RNA大军。到目前为止，他仅以这种方式保护了简单的单细胞细菌——与保护多细胞人类相去甚远。“这还没有什么值得大书特书的，”他说，“但至少它表明核酶有潜力预防DNA病毒感染。”
与此同时，许多生物技术公司正在积极推进定向进化以创造新药物。（其中一家名为达尔文分子公司，位于华盛顿州博塞尔，聘请乔伊斯担任顾问。）这种达尔文方法的美妙之处在于，科学家无需预见药物设计过程中的每一个曲折——分子本身就会完成工作。例如，在科罗拉多州博尔德市的生物技术公司NeXagen，拉里·戈尔德和他的同事们正在进化RNA以识别各种物质。最近，他们生产出一种靶向生长因子的RNA分子，生长因子是一种与某些癌症相关的激素。通过抓住生长因子并中和它，这种分子可能有助于预防疾病。戈尔德认为这种方法是未来的趋势：“你可以进化RNA来做几乎任何事情。没有人知道极限。每个人都在夜以继日地努力寻找答案。”
即使是DNA，在一定限度内也可以被说服进化。目前还没有人报告DNA可以像RNA那样充当酶，但它能够与蛋白质相互作用——它与“蛋白质开关”结合，这些开关可以开启或关闭基因。在旧金山附近的吉利德科学公司，生物学家已经生产出一种能与凝血蛋白凝血酶结合的DNA分子。这是一种很有前途的新型抗凝剂——它已经在动物身上起作用——可用于心脏手术。其他生物技术公司正在尝试使用蛋白质或其他较小有机分子的定向进化变体。当然，这些物质不能自行进化，所以研究人员的方法劳动强度要大得多。在加利福尼亚州帕洛阿尔托的Affymax研究所，具有各种结构的分子集合被赋予一项任务，例如抓住研究人员想要阻断的人体中的蛋白质。然后识别并选择最成功的分子进行繁殖。研究人员随后对这些分子进行化学复制，在此处和彼处改变它们的结构，希望引入突变，使其表现更好——然后重新开始整个过程。通过这种试错法，生物技术公司希望设计出能够治疗从败血症休克到炎症、关节炎和癌症等多种疾病的药物。
然而，正如乔伊斯所发现的，进化充满了反常而又令人愉快的惊喜。回顾一下，他最初的核酶需要一对引物和两种酶才能繁殖。在最近的一个实验中，乔伊斯试图让他的核酶在没有其中一种繁殖酶的情况下工作，这时他的一些分子自行启动了。“突然，一些比亲本核酶小得多的东西冒了出来，”乔伊斯说，“在随后的几代中，它变得稍大一点，然后又稍小一点，尺寸有点变化。但每次它在复制方面都变得越来越好。”他将这种自由奔放、小巧玲珑的RNA称为“迷你怪物”，或者，不那么客气地，称为“野兽”。
乔伊斯立刻想知道的是，他的这个特立独行的分子是如何复制的。迷你怪物是否能在没有酶和引物的情况下进行复制？如果是这样，乔伊斯和他的同事们就真的有重大发现了。一种为自身目的而自行复制的物质——这正是“生命”的绝佳描述。他们的迷你怪物是自然界数十亿年前首次实现的全新例子吗？他们是否正在目睹生命的自发绽放？
嗯，不完全是。“我们发现它确实需要这两种酶，”乔伊斯说，“所以它不是自给自足的。”但尽管这个分子仍然需要酶，它最终却不再需要让酶开始工作的两种引物。这个迷你怪物已经找到了一种方法来独立完成繁殖过程的这一部分。它没有生命，但它确实朝着那个方向发展。
“当它发生时，就会是这个样子，”乔伊斯想象着创世纪的时刻，“有人会用能够进化的分子进行实验，做我们追求的那种有用的化学反应。分子会迅速变化，探索各种可能性。但它们不会像迷你怪物那样发展出一些巧妙的小机制来蒙蔽我们，而是会发展出一些巧妙的小机制来消除我们对酶的需求，完全不需要我们的帮助。”
当那发生时，定向进化的过程就完成了。谁能做到，谁就模仿了自然界最伟大的成就——生命本身。就乔伊斯而言，那只是时间问题。
