脑中的性别

海伦·爱泼斯坦感到极度孤立和孤独。她被父母在二战纳粹集中营中经历的悲惨遭遇所困扰，童年时常被成堆的骷髅和铁丝网的画面以及她所说的“一种漂浮的危险感和即将到来的伤害”所困扰。但她捷克出生的父母对抗可怕记忆的防御方式是超脱。“他们在战争中的生存策略是否认和解离，这种行为也延续到战后，”爱泼斯坦回忆道，她出生在战后不久，在曼哈顿长大。“他们相信行动胜于反思。不鼓励内省，但日程总是排得满满的。”

直到1960年代末，她在以色列希伯来大学读书时，才意识到自己是一个拥有共同文化和历史遗产的社区的一部分，其中包括痛苦和恐惧。“我遇到了几十个幸存者的孩子，”她说，“他们一个接一个地分享着某些特征：专注于家族过去和以色列，并且会说几种中欧语言——就像我一样。”

爱泼斯坦1979年关于她的观察的书《大屠杀的幸存者子女》表达了这种疏离感和游离性焦虑。在随后的几年里，心理健康专家们大多将第二代人的喜怒无常、过度警惕和抑郁归因于习得行为。直到现在，三十多年后，科学才拥有工具来观察这种创伤遗产如何铭刻在我们的DNA中——一个被称为表观遗传学的过程，其中环境因素触发的基因变化可能会遗传下去，就像蓝眼睛和歪嘴笑一样确定。

纽约西奈山医学院的神经科学家雷切尔·耶胡达从小就在克利夫兰一个关系紧密的犹太社区长大，她对大屠杀一直非常关注。虽然她自己的父母是以色列人，但事后回想起来，她意识到朋友们欧洲出生的父母的困境远比移民感受到的正常不适要深得多。他们的后代表现出更强的不安全感和不稳定感，即使没有危险也专注于潜在的危险。“即使在好时光里，有些后代似乎也在等待另一只鞋子的掉落，”她说。

耶胡达后来的研究揭示了一个有趣的区别。这些孩子不仅受到父母是否患有创伤后应激障碍（PTSD）的影响。她和同事们还了解到，子女受父母大屠杀创伤的影响可能因父母是母亲还是父亲而异。这些差异体现在关键脑回路的关键变化中。

她的研究是不断增长的证据的一部分，这些证据对男性和女性大脑中反映的分子差异以及外部力量如何以基于性别的方式永久地印刻神经回路产生了全新的理解。“激素、经验和对生活事件的表观遗传变化之间存在复杂的相互作用，”密歇根州立大学东兰辛分校研究大脑性别差异的神经科学家谢丽尔·西斯克说。

研究人员认为，揭示大脑硬连线中的这些差异，可以更好地理解许多几乎没有治疗方法的身体疾病和心理状况的生化起源。诚然，动物实验室实验中存在显著的男性偏见——神经科学研究严重偏向于使用雄性动物，专门针对雄性动物进行的研究比针对雌性动物或雌雄混合动物的研究多五倍。科学家们之所以这样辩解，是因为他们认为除了生殖功能外，大脑功能没有性别差异。

但最近的研究证明并非如此：大脑功能在性别差异方面存在巨大分歧。这些新的研究开始揭示为什么男性更容易患帕金森病和ALS等神经退行性疾病；为什么自闭症、阅读障碍、口吃和早发性精神分裂症在男孩中发病率高出三到四倍；以及为什么注意力缺陷多动症在男孩中的诊断率高出10倍。相比之下，女性被诊断出患有抑郁症、焦虑症和恐慌症的频率是男性的两倍。

深入探究这些性别不平等的根源，最终可能带来更好的治疗方法。“虽然认知功能的性别差异很小，但疾病脆弱性的差异却非常显著，”佐治亚州立大学亚特兰大分校的神经科学家吉尔特·J·德·弗里斯说。“大自然找到了一种方法，可以更好地保护一种性别免受某些疾病的侵害。这项研究可能会发现保护因素，并为我们提供如何更好地治疗这些疾病的见解。”

重塑回路

从胎儿在子宫中被类固醇激素浸润的那一刻起，大脑就开始形成男性或女性的形态。“发育中的胎儿性腺是性别决定的中心，”马里兰大学医学院神经科学家玛格丽特·麦卡锡指出。男性Y染色体上的SRY（性别决定区Y）基因协调睾丸的形成，而性腺前体将默认分化为卵巢（在没有睾丸产生的类固醇的情况下）。其他性特征取决于胚胎发育后期睾丸或卵巢分泌的激素。

然而，分化并未随着妊娠而结束。科学家现在知道，支撑性别分化的特定脑回路可以在一生中被重塑。激素驱动着许多这些性别差异，而重大的生活事件——如青春期、怀孕、生育甚至创伤——也帮助塑造了男性和女性的脑回路。

像耶胡达这样的研究提供了了解这一过程的窗口。她的初步研究表明，大屠杀幸存者的子女被诊断出创伤后应激障碍、焦虑症和抑郁症的可能性是同龄人的三倍，并且吸毒滥用情况也更严重。“单纯的遗传学无法解释这个群体中创伤后应激障碍的高发病率，”耶胡达说。“表观遗传学提供了一个概念框架来理解这一点——经历会伴随着我们，尤其是创伤性经历。”

她最近的研究揭示了男性和女性应对大屠杀恐怖的方式存在显著差异。2014年，她的团队比较了80名至少有一位父母曾身处集中营的成年人，以及15名人口统计学上匹配的对照组，这些家庭没有经历过同样的磨难。参与者提交了血液和尿液样本，并接受了一系列心理测试，以评估他们的心理健康状况，并衡量父母是否患有创伤后应激障碍（PTSD）。结果显示，这些孩子的应激激素谱与同龄人不同：他们的皮质醇（调节我们对极端应激反应的“战斗或逃跑”激素）水平较低，并且分解皮质醇的酶活性更高——这两种差异可能使他们更容易患上焦虑症和PTSD。

更重要的是，如果母亲，或母亲和父亲都有创伤后应激障碍（PTSD），那么对皮质醇的敏感性就会增加。然而，如果只有父亲有创伤后应激障碍，那么敏感性就会降低。这反映在控制应激反应的表观遗传基因的微妙DNA变化中：父亲是幸存者的孩子在GR-1启动子中表现出更大的基因改变，GR-1启动子是一个微小的水龙头，通常会抑制关闭应激反应的基因。换句话说，更活跃的GR-1启动子会导致基因沉默，从而产生更少的皮质醇。有两个压力过大的父母会产生相反的效果，水龙头导致释放更多的皮质醇，使孩子更恐惧和焦虑。耶胡达说，这很有道理，“因为志愿者通常描述他们的父亲麻木冷漠，尽管容易爆发，而母亲则充满焦虑。”

温顺的公鸡

关于大脑性别差异及其行为差异的研究可以追溯到19世纪中期，德国医生阿诺德·贝特霍尔德（Arnold Berthold）的经典实验表明，睾丸分泌物对于雄性行为的正常表达至关重要。当他阉割一群幼年公鸡时，这些鸡变得瘦小温顺：它们对母鸡失去了兴趣，未能长出丰满的羽毛，并且比正常的雄性小。它们不再像未阉割的同伴那样打鸣或昂首阔步。

但行为内分泌学真正的现代时代始于1940年代末，当时像内分泌学家阿尔弗雷德·约斯特（Alfred Jost）这样的科学家开始研究子宫和婴儿期类固醇激素（如雌激素和睾酮）的释放如何产生永久的性别差异。在没有睾酮的情况下，胚胎会变成雌性，而当雄性兔胎儿被剥夺睾酮时——就像贝特霍尔德阉割的公鸡一样——它们会变得女性化。

这些研究发现，在我们一生中，卵巢或睾丸分泌的特异性激素负责引发重大的生命变化，如青春期发作、生育婴儿或巩固亲子关系。

到了1980年代，像正电子发射断层扫描（PET）这样的新成像技术提供了前所未有的活人脑图像。最近，功能性磁共振成像（fMRI）等技术改变了我们研究大脑和行为的方式。通过fMRI，科学家可以更清晰地看到差异，因为他们可以看到一个人思考和处理信息时哪些大脑区域被激活。“我们正处于新认知的门槛，”加州大学洛杉矶分校的神经内分泌学家、大脑性别差异研究的先驱亚瑟·阿诺德说。

分化的发展里程碑

荷尔蒙调节着我们神经通路终生的重塑，编程着脑细胞的更替和修剪——这个过程始于子宫，并继续影响我们成年后的智力、情感和社会发展。动物研究表明，在短暂的产前发育窗口期，睾酮和相关荷尔蒙会导致雄性大脑发生结构变化，使其与雌性大脑不同。研究人员现在认为，在雌性动物中，雌激素的存在促进了特定生命阶段的雌性发育，拥有第二个X染色体使雌性大脑与雄性大脑不同。

大脑发育涉及神经元的过度生成，随后是修剪期，大约一半的神经元在婴儿期死亡。佐治亚州立大学神经科学家南希·福格（Nancy Forger）对小鼠进行的研究表明，激素就像化学手术刀，以不同于雌性大脑的方式塑造雄性大脑。哺乳动物妊娠时，睾酮和相关激素会触发某些大脑区域的细胞死亡，并刺激其他区域的细胞发育和更强大的突触神经连接，从而导致大脑和脊髓中显著的性别差异。例如，福格的研究表明，雄性在终纹床核（调节焦虑和应激反应的区域）和球海绵体肌脊髓核（由控制阴茎肌肉的脊髓运动神经元组成）中拥有更多细胞。相比之下，雌性在腹侧室旁核（一组有助于调节协调排卵的激素的细胞）中拥有更多细胞。

“男性和女性在大脑方面大同小异，但微小的差异却能产生深远的影响，”福格说，她也在研究表观遗传变化对大脑差异的影响，这些差异可能持续一生。

根据2014年欧洲研究人员的一项研究，胎儿类固醇激素的细微变化甚至可能使儿童易患自闭症。他们比较了128名患有自闭症的丹麦男孩和217名未患自闭症的男孩储存羊水中睾酮、皮质醇和其他激素的浓度。测试显示，在胎儿发育过程中，患有自闭症的男孩接触到的性类固醇激素水平甚至高于对照组男孩。这是一个显著的差异，即使睾酮和其他激素的小幅升高也可能增加患自闭症的风险。在子宫中，男孩产生的睾酮是女孩的两倍，这为自闭症在男性中发病率如此不成比例地高的原因提供了可能的线索。

印记体验

在青春期，大脑经历另一个爆炸性增长期时，性别差异变得更加显著。它始于下丘脑——大脑底部一个微小但强大的结构——释放促性腺激素释放激素。这种化学信号引发了一系列身体变化，最终将儿童转变为性成熟的成人。雌激素和睾酮的生化冲击触发了生殖系统的发育，并影响了调节情绪的神经递质，如血清素，这可能有助于解释为什么青少年会鲁莽和兴奋。

“我们知道青春期是一个重要的过渡期，”密歇根州立大学的神经科学家西斯克说。“孩子们由于荷尔蒙的剧烈变化和其他因素，会在很长一段时间内变得古怪。现在我们正在努力将这些零散的线索拼凑起来，试图弄清楚到底发生了什么。”

关于青春期荷尔蒙如何影响发育中的青少年大脑以及它们如何塑造成人社会行为的研究对人类心理健康具有直接影响。这是因为许多基于性别的病理学，如饮食失调、抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症，都在青春期出现，并导致青少年自杀。荷尔蒙的波动还可以提供对生物学变化的深入了解，这些变化使我们为成为性成熟的成人做好准备，以及基因编程变化与受经验和环境塑造的变化之间复杂的相互作用。

密歇根州立大学最近的一项实验揭示了青春期雄性大脑哪些部分会萌发新神经元。在2013年的这项研究中，研究人员给青春期雄性仓鼠注射了一种特殊的化学标记物，以检测新细胞的生长。当仓鼠成熟为成年后，它们被允许与雌性仓鼠混居甚至交配。在这些互动之后，科学家们立即检查了大脑，发现青春期形成的新细胞已经整合到杏仁核中，杏仁核是大脑深处一个杏仁状区域，被认为在交配等社会行为中发挥作用。这项新研究表明，这种神经生长对于成年繁殖很重要，因为它可能创造了使雄性能够与雌性互动的神经通路。

“我们知道，经验至少与荷尔蒙一样，是调节和塑造大脑结构和功能的强大因素，而男孩和女孩有着非常不同的经历，”参与这项研究的西斯克说。“青春期的大脑变态……不仅仅是突触的微调，也不是产生更多的特定神经递质。它实际上是一次彻底的改造，包括在以前我们从未考虑过的地方增加全新的细胞，以提供我们作为成年人 navigating 人类社会结构所需的工具。”青少年时期的骚动也可能驱动荷尔蒙变化，永久性地改变情绪调节的神经通路。每种性别如何应对这些压力，为精神疾病发病率中性别差异的生物学根源提供了线索，并阐明了为什么女性的焦虑和抑郁水平更高。1989年，威斯康星大学的研究人员启动了一项名为“威斯康星家庭与工作研究”的纵向研究，收集了数百名儿童从出生到成年早期的医学和人口统计数据。在2002年一项针对其中174名儿童的研究中，研究人员报告说，生活在压力环境中的4岁儿童——他们的母亲抑郁、父母吵架或有经济困难——唾液中皮质醇（压力荷尔蒙）水平较高。两年后观察这些儿童时，皮质醇水平较高的儿童表现出更多的行为问题，如攻击性和冲动。

研究人员在受试者18岁时再次进行检查，以了解皮质醇升高如何影响他们的大脑功能。研究人员使用fMRI扫描了57名参与者——28名女性和29名男性——的大脑连接。在幼儿时期暴露于高水平家庭压力的少女，其杏仁核（也以处理恐惧和情绪而闻名）与腹内侧前额叶皮层（负责情绪调节的外部区域）之间的连接减少。这与青春期的焦虑相关：焦虑测试得分较高的女孩，这两个区域之间的同步性较弱。然而，研究中的年轻男性没有表现出任何这些神经模式，这表明这可能是一种使女性更容易焦虑的发展途径。“男性更擅长避免抑郁，”佐治亚州立大学的德弗里斯说，“而这类实验可能会阐明他们的保护因素。”

育儿重塑大脑

随着我们进入成年，育儿也会沿着与性别相关的路线产生大脑变化。准妈妈们在荷尔蒙的洪流中浸泡九个月，这些荷尔蒙改变了她们的大脑回路。一旦她们分娩，荷尔蒙就会释放出来，刺激泌乳，并与新生儿建立情感纽带。为育儿做准备也会重塑父亲的大脑，但方式不同。对母亲来说，荷尔蒙激增是精心编排的内部程序的一部分，在整个怀孕期间滋养发育中的胎儿。对父亲来说，与后代的社交互动会产生结合性的神经联系。

一项研究发现，当雄性小鼠在巢穴中依偎着它们的新生幼崽时，这会促使新的脑细胞形成，从而与它们的后代建立持久的联系。卡尔加里大学霍奇基斯大脑研究所主任塞缪尔·魏斯和他的同事们报告说，嗅球（嗅觉的中心）和海马体（大脑的记忆库）中都长出了神经细胞。这些特定的脑细胞也受到催乳素的调节，催乳素是一种协调新妈妈乳房产奶的激素。在父亲体内，催乳素的激增帮助神经元在大脑中形成了一个永久回路，将幼崽的气味整合到父亲的长期记忆中。因此，即使父亲与幼崽分离几周——通常足以忘记笼友——他们在重逢时也能轻易认出自己的幼崽。但只有当父亲与幼崽在巢穴中有身体接触时，才会形成新的神经元。

魏斯说：“依偎会刺激催乳素的产生。如果你阻断催乳素，脑细胞的产生就会停止，记忆也无法形成，因为没有神经细胞产生。但这对于心理健康具有长期的影响，因为这些社会互动会释放改变大脑的激素，而这反过来又会形成社会记忆。这些记忆会强化积极的社会互动，创造积极的反馈循环。”

在表观遗传方面，对不同育儿行为的研究表明，积极的经历可能会嵌入我们的DNA中——而且这种嵌入方式也沿着性别界限进行。虽然耶胡达对大屠杀幸存者子女的研究表明我们无法摆脱父母经历的创伤遗产，但相反的情况也可能成立：健康的育儿不仅对他们的后代，而且对子孙后代都能产生有益的影响。

魏斯的研究小组研究了不同育儿模式如何影响大脑中新神经的生长，以及神经学变化对行为的影响。他们使用了8周大的小鼠，并将它们置于三种不同的环境中。第一组，母亲独自抚养幼崽，直到幼崽断奶；第二组，怀孕的雌性被放在有未生育雌性的笼子里，这些雌性帮助她们抚养小鼠；第三组则由父母双方抚养幼崽。当幼龄动物成功断奶后，研究人员对它们进行了一系列测试，以评估它们的恐惧反应以及认知、记忆和社交技能。小鼠还被注射了一种染料，可以照亮大脑中新神经细胞生长的足迹。

或许不足为奇的是，双亲比单亲更好，尽管是父母组合还是两只雌性动物组合都无关紧要。后代在丰富环境中获得的额外关注——哺乳、舔舐和梳理——转化为齿状回中更密集的神经生长，齿状回位于海马体中，海马体被认为是负责学习和储存短期记忆的大脑记忆库。

然而，尽管由双亲抚养的雄性幼崽在记忆处理区域产生了更多的灰质，但由双亲抚养的雌性幼崽在胼胝体中生长的神经细胞数量却是前者的两倍。胼胝体是一束粗大的神经纤维，它增强了大脑两侧之间的交流，并促进了空间协调和社交能力。

事实上，由双亲抚养的雌性小鼠在通过不平整的梯子任务中比只有单亲抚养的雌性小鼠更熟练——而且所有雌性小鼠在这项任务上都远比雄性小鼠灵巧，即使是那些由双亲抚养的雄性小鼠。这些影响不仅贯穿动物的一生，而且传递到下一代，并沿着相同的性别界限：由双亲抚养的幼崽的后代在认知能力和社交技能测试中表现优于由单亲抚养的小鼠。

“我们已经知道，在人类中，积极的早期经历会造就更强大的成年人，他们能够更好地应对和管理生活中的挑战，但这种世代相传的结果令人惊叹——谁能想到，如果你有一个积极的早期经历，你的后代也会受益呢？”魏斯说。“我们离能够探索人类中类似的事情不远了。”