在蒙大拿州米苏拉市的大天空氯胺酮关怀诊所里，一位女士斜躺在皮质躺椅上，舒缓的古典音乐通过扬声器缓缓流淌。她看着电视屏幕上闪过的自然风光，同时低剂量的氯胺酮在 40 分钟内缓缓滴入她的手臂。一名护士监测着她的生命体征，并坐在她身边，任由她的思绪飘荡——并期盼着心灵得到治愈。
这家蒙大拿州的企业只是近期氯胺酮治疗热潮中的一个例子。氯胺酮是一种镇静剂，也被用作动物镇静剂，或俗称为“K粉”的俱乐部毒品。
全球有 2.64 亿人患有抑郁症，随着患者和医疗服务提供者寻求快速见效的治疗方案，这种治疗情绪障碍的替代疗法越来越受欢迎。
它是目前美国唯一合法的迷幻药，尽管俄勒冈州最近将裸盖菇素（psilocybin）合法化用于治疗。医疗服务提供者和许多研究人员表示，氯胺酮可以在几小时内缓解焦虑或抑郁症状，包括自杀倾向；而像 Zoloft 或 Prozac 等常用的口服抗抑郁药，通常需要数周才能起效。
然而，尽管氯胺酮在精神病治疗方面前景光明，它也面临着文化上的不信任和悬而未决的问题，尤其是围绕其主要副作用：感觉“嗨”，或一种你与自己的思想、身体和周围环境分离的解离感。科学家们仍然不清楚氯胺酮缓解情绪障碍的确切路径，但最近关于氯胺酮如何在大脑中起作用以及如何在临床环境中最好地使用它的研究，可能有助于克服一些不信任感。
生长新的突触
氯胺酮最初于 20 世纪 50 年代被合成为麻醉剂，起初用于镇静受伤的士兵。大约 20 年前，研究人员发现低剂量的氯胺酮（约为麻醉剂量的十分之一）可以作为一种快速起效的抗抑郁药。2019 年，FDA 批准了药物 Spravato 用于治疗难治性抑郁症。这款鼻喷雾剂含有艾氯胺酮（esketamine），是氯胺酮中两种镜像分子之一。现在，大量研究正在探究亚麻醉剂量的氯胺酮如何作用于大脑。
在过去的 60 年里，医疗专业人员关于抑郁症化学根源的主要理论是大脑中缺乏血清素——一种影响从情绪到运动技能等一切的信使神经递质或激素。最常见的口服抗抑郁药是选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），它们能阻止血清素被神经元重新吸收。患者开始服用像 Zoloft 或 Prozac 这样的日常药片后，血清素水平需要数周才能达到稳定水平。此外，根据《克利夫兰诊所医学杂志》一项 2008 年关于重度抑郁症的综合研究，只有三分之一的患者在尝试一种口服抗抑郁药后成功克服抑郁，约有一半的人在尝试两种品牌的抗抑郁药后取得成功。
另一方面，氯胺酮作用于谷氨酸，这是调节大部分神经系统并对大脑应对经验起重要作用的最常见化学信使。神经影像学研究表明，氯胺酮会增加前额叶皮层的谷氨酸释放，这种激增可能与其快速的抗抑郁效果以及解离副作用有关。但科学家们仍然不确切知道是什么引发了谷氨酸的释放，或者这是否是缓解抑郁和焦虑背后的主要驱动力。
马里兰大学医学院的神经科学博士候选人 Lace M. Riggs 说：“我们相信，这种谷氨酸的快速爆发会激活下游受体，从而触发新突触的生长。”她最近合著了一篇关于氯胺酮作为抗抑郁药的综述。“虽然我们在这方面的理解上取得了很大进展，但这可能只是触及了氯胺酮作为抗抑郁药完整作用机制的皮毛。”
数分钟内建立大脑连接
与口服抗抑郁药一样，氯胺酮也能促进神经可塑性，即大脑创造新连接和通路的能力。
芬兰赫尔辛基大学神经科学中心的 Eero Castrén 表示：“我们曾认为抗抑郁药在发展神经可塑性方面天生就很慢。所以当氯胺酮问世并迅速起作用时，我们都感到震惊。”
Castrén 说，关键问题可能不一定是氯胺酮为何起效如此之快，而是传统抗抑郁药为何起效如此之慢。“我们不会期望阿司匹林需要三周才能消除头痛。对于大多数药物来说，一个小时就应该足以见效。”
Castrén 和他的同事的新研究解释了部分延迟原因：他们发现氯胺酮和三种常用的口服抗抑郁药都直接与脑源性神经营养因子（BDNF）的受体结合，BDNF 是一种促进新神经细胞生长和分化的蛋白质。然而，氯胺酮在几分钟内就能与 BDNF 受体结合，而不是几天，这可能就是患者能立即体验到缓解的原因。
至于增强大脑的可塑性，Castrén 说，这本身并非好事，而是一个中性过程。如果一个人在神经可塑性增强期间经历压力情境，这可能会转化为负面情绪。
将氯胺酮与心理治疗相结合
由于氯胺酮能增强神经可塑性并能暂时引起意识状态的改变，一些从业者认为，在安全、支持性的环境中给药至关重要。加利福尼亚州圣安塞尔莫的心理治疗师 Julane Andries 表示，当氯胺酮与心理治疗相结合时，突破会来得更快。
Andries 说：“有治疗师与你一起处理体验，并将从氯胺酮治疗中获得的任何领悟融入到你的日常生活中，这是很有帮助的。这样人们才能在未来如何应对抑郁触发因素方面做出持久的改变。”
Andries 已经帮助培训了全球超过 400 名从业者进行氯胺酮辅助心理治疗（KAP）。KAP 模式包括在治疗期间为患者提供镇静练习，如戴眼罩、专注于呼吸和听特定的音乐。
Andries 还合著了《精神活性药物杂志》上的一篇 2019 年的文章，该文章分析了 235 名接受氯胺酮（通过注射或口服含片）并结合心理治疗的患者自我报告的抑郁和焦虑评分。参与者的抑郁和焦虑平均得分均显著下降。那些症状最严重的患者，包括有自杀倾向的患者，在 KAP 治疗后显示出最大的改善。此外，参与者年龄越大，其抑郁评分的改善程度也越大。
相比之下，一项针对 22 名接受一系列口服氯胺酮治疗但没有伴随心理治疗的患者的研究发现，他们的心理健康仅有适度改善：30% 的人报告有一些好处，而近 70% 的人表示没有感觉到任何好处或感觉更糟。
对滥用的担忧
像蒙大拿州那样的氯胺酮诊所在全国范围内如雨后春笋般涌现，宣称超说明书使用的氯胺酮可以治疗从抑郁症到尼古丁成瘾等各种问题。大多数诊所以静脉滴注的方式给予氯胺酮，并以两周内六次治疗开始。由于它没有像 Spravato 那样被特别批准用于精神障碍，超说明书使用的氯胺酮不在保险范围内，每次就诊费用可能在 300 至 800 美元之间。而且由于这是一种治疗而非治愈方法，大多数人需要每隔几周或几个月进行加强剂量治疗，可能需要无限期持续。
一些医生担心，这些氯胺酮诊所的提供者在给药前无需经过任何培训或认证。
“氯胺酮是一种宝贵的、能挽救生命的治疗方法，在该领域非常需要。但它有被滥用的可能性，这使得这种治疗方法变得脆弱，”休斯顿的精神科医生 Sandhya Prashad 说，她同时也是美国氯胺酮医生、心理治疗师和从业者协会的主席和联合创始人。
Prashad 说，一些诊所没有对患者进行适当的禁忌症筛查，例如心脏病或正在使用成瘾物质。另一些诊所则偏离推荐标准来调整剂量，这可能会加剧氯胺酮的短期副作用：解离、恶心、激动以及暂时性的血压和心率升高。
目前，关于氯胺酮对身体和大脑的长期影响尚无定论。
“尽管氯胺酮已经存在了 50 年，我们并不知道重复给药是否安全，”Prashad 说。她指出，FDA 尚未批准超说明书使用氯胺酮治疗抑郁症的原因之一，是缺乏证明其安全的长期、正式数据。但由于氯胺酮已经广泛可用，制药公司资助提供这些数据的测试的动力就减少了。
科学家们正试图设计新的速效抗抑郁药物，使其作用类似氯胺酮，但没有其污名、滥用潜力或解离副作用。例如，Riggs 在一个实验室工作，该实验室专注于研究氯胺酮的代谢物是否可能是一种更安全、更具治疗性的替代品——并且或许有一天，可以作为药片在家服用，而不是在临床环境中。
但我们对氯胺酮在大脑中如何工作的理解不完整，这使得寻找或设计模拟其抗抑郁作用的药物变得尤其具有挑战性。“许多在结构或药理学上与氯胺酮相似的药物，并未表现出其惊人的抗抑郁效果，” Riggs 说。
目前，在如何以及何时使用氯胺酮治疗情绪障碍方面，问题往往和答案一样多。但有一点似乎是肯定的：氯胺酮将作为一种缓解抑郁的工具继续存在下去。
