麻风病重生：一种长期遭受病痛折磨的疾病如何能揭示干细胞的秘密

在过去的 25 年里，Anura Rambukkana 一直在研究一种早已被治愈的疾病。他研究麻风病，这种疾病曾经是人类的浩劫，直到 20 世纪中叶开发的药物使其得到控制。

几十年来，他一直从事一个资金少、新人少的领域，他的许多同行已经转向了更能吸引拨款的项目，涉及到更受关注的疾病。爱丁堡大学再生医学中心的再生生物学教授 Rambukkana 很可能也会加入他们，但他对麻风杆菌有着独特的迷恋——并猜测它可能教会我们一些东西。

Anura Rambukkana。（图片来源：爱丁堡大学）

在阿姆斯特丹担任研究生，分析麻风病患者的皮肤样本时，他注意到了一种细菌行为的有趣方面。受感染的细胞并没有死亡——事实上，它们看起来异常正常。这暗示了细菌有不可告人的目的。

“我被这种细菌对宿主的行为迷住了，”他说。“我认为，这对我来说是一个很好的机会，可以用这种细菌作为模型来理解细胞生物学。”

在谈论麻风杆菌时——在他看来，通常只被称为“那个虫子”——Rambukkana 听起来和他二十五年前一样着迷。这种虫子可能极其难以研究，但它用来在人体内穿行的各种巧妙机制也使其成为一种有价值的研究对象。

获得博士学位后，Rambukkana 前往纽约的洛克菲勒大学，继续追踪这种细菌在我们内部系统的通道。然后他转到爱丁堡大学。在那里，2013 年，经过大约 20 年的研究，他在我们对麻风病的最新理解方面取得了最大的突破之一——它们渗透和操纵我们细胞内部运作的能力。大多数细菌会进入我们的细胞，但 Rambukkana 发现麻风杆菌还能随意改变它们，制造出他所说的几乎像是干细胞的东西。

一个极不可能的杀手

麻风杆菌数千年来一直困扰着人类，使患者留下疤痕、畸形，通常还会被社会排斥。麻风病人几乎普遍受到鄙视——被关在隔离区，禁止结婚，被驱逐出城市。他们在文学作品中，无论是乔叟还是圣经，都被描绘成道德败坏、充满恶意。

麻风杆菌，这张图中的红色小杆。（图片来源：CDC）

这有点讽刺，因为麻风杆菌对于感染和寄生人类的任务来说，几乎是可笑的不适合。这种细菌无法在宿主外生存，但它只偏爱我们体内的特定细胞。它偏爱的温度远低于我们身体的温度，很难在宿主之间传播，而且繁殖速度极慢。最重要的是，95% 或更多的人口对其具有遗传免疫力。

但是，正如任何艺术家都会理解的那样，限制会催生创造力。而麻风杆菌受益于一种真正大师级的进化策略。

一旦进入我们体内，这种微生物就会直奔施万细胞，这些细胞负责产生保护我们神经的髓鞘。在强行进入后，麻风杆菌以一位经验丰富的黑客的娴熟技巧，深入到细胞的内部运作。虽然确切的机制尚不清楚，但这种细菌可以访问细胞的 DNA——其行为的生命蓝图——并随意开启和关闭施万细胞中的特定基因。

最终结果是，将一个完全成熟的细胞变回类似干细胞的东西，具有所有随之而来的变形能力。人类的类比就是偷走一个变形金刚。

根植于干细胞

在成为血液、骨骼、皮肤、神经之前，我们的细胞最初是一种类似细胞腻子的东西——干细胞。这些细胞可以通过微小的基因调整，变成我们身体里的几乎任何东西。这就是我们的身体如何创造如此多样化的组织，并且能够随意创造任何类型的细胞的能力可以治疗各种各样的损伤和疾病。研究人员在创造和操纵干细胞方面越来越有经验，但该领域仍处于早期阶段。我们对干细胞的产生和行为了解不够，无法充分发挥其潜力。但是，麻风杆菌似乎已经知道干细胞是如何工作的。Rambukkana 认为这可能是我们了解它们自己的关键。

尽管细菌制造和操纵干细胞的能力仅在实验室中被观察到，但它很可能在人体内也这样做。它们利用被劫持的细胞在体内移动。当它的载具停在舒适的地方时，麻风杆菌就会利用干细胞的转化能力，将它的载具变成任何一种人类细胞，从皮肤到肌肉再到骨骼。一旦就位，细菌就会增殖并扩散到全身，传播感染。

典型神经元的结构，包括施万细胞。（图片来源：NIH）

据我们所知，如此亲密地控制我们细胞的能力在病原体中是独一无二的，这有助于麻风病，尽管它很慢、挑剔且顽固，但却持续了数千年。尽管今天我们可以用药物组合治疗这种疾病，但科学家们仍然不完全了解这种极其狡猾的细菌的手艺。

更好的诊断

在他发现之后，Rambukkana 开始探索麻风杆菌如何能够轻易地进入我们 DNA 并拨动基因开关的机制，他称之为“逐个基因”地工作。他还将他的见解应用于一个更实际的问题：在疾病造成损害之前进行诊断。

虽然美国每年只有约 200 例病例，但全球报告的病例超过 200,000 例，主要集中在印度、非洲和巴西。这个数字在二十多年里一直没有改变，这让麻风病研究人员感到恼火。

目前的麻风病检测需要皮肤涂片来确认是否存在细菌。这通常只有在细菌数量很多时才有效，这意味着感染已经相当严重，神经损伤很可能已经发生。专家表示，寻找更好的诊断工具是全球麻风病研究人员的当务之急。

目前，当我们能够检测到麻风病时，损害已经造成。然而，了解麻风杆菌的工作原理，意味着我们可能能够找到其在细胞早期活动的生物标志物，从而在出现症状之前进行诊断。Rambukkana 目前正在非洲和东南亚进行一项初步试点项目，以检测这些生物标志物，并且他刚刚申请了一笔大额拨款来支持该项目。

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这可能有助于防止疾病一旦发生可能造成的永久性毁容——这正是过去将麻风病人变成社会弃儿的原因。

感染后，神经损伤开始扩散，可能导致永久性残疾和毁容。

“人们的肢体不会脱落，但它们可能没有感觉，因此非常容易受到二次伤害，”美国国家汉森氏病项目研究部门前负责人 Richard Truman 说。“患者的烧伤、烫伤；我见过患者的膝盖上有巨大的溃疡，因为他们在砂砾上爬行。”

而且，尽管这种疾病需要数年时间才能显现，但一旦神经损伤开始，它可能会发展得非常迅速。

“你可能在十天内就从一个有点麻木的神经变成手部瘫痪，”国家汉森氏病项目一位退休的前主任 David Scollard 说。“理解这些反应，是什么引发了它们，它们的机制是什么，以及我们如何能更好地干预，是世界几乎所有[麻风病研究]小组的主要研究领域。”

治愈之触

但 Rambukkana 也看到了他的研究在麻风病之外的应用。他对它在神经再生领域的潜力最感到兴奋。我们的周围神经，在施万细胞的帮助下，可以在受伤后自行修复——这就是为什么我们每次割伤或擦伤皮肤时都不会失去感觉。我们的中枢神经系统，包括脊髓，没有这种能力——细胞无法充分修复以恢复功能。

研究干细胞，以及现在的麻风杆菌，已经向我们展示了我们的身体比我们想象的更具可塑性。通过一点点引导，细胞就能变回干细胞，然后变成潜在的任何东西。而且我们已经知道施万细胞可以修补断裂的神经。

周围神经如何修复其自身尚不清楚，但 Rambukkana 认为麻风杆菌可能能够向我们展示。

“它们知道如何为了自己的利益而维持那些干细胞，”他说。“所以现在我们想知道它们是如何做到的，以及我们如何将其转化为一个非常深的损伤，以至于我们无法修复周围神经的修复过程。”

麻风杆菌能够制造的干细胞可以设想将断裂的神经重新连接起来，即使是我们身体无法治愈的神经。Rambukkana 认为这个过程甚至可以扩展到中枢神经系统，在那里重构的干细胞会包裹在受损神经的断端周围，再次将它们连接起来。

杀死神经的细菌重生为治愈神经的使者：这对于一种数千年来如此灵巧地操纵我们身体的细菌来说，将是一种恰当的用途。

“这些虫子了解我们细胞的每一个细节，它们是如何工作的，”Rambukkana 说。“所以为什么我们不跟着它们呢？”