来自海洋的药物

加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯海洋研究所外，随处可见海滨天堂的景象、声音和气味——咸咸的海风、拍打着的碧绿海浪、风景如画的码头，甚至还有人们在大风卷走餐巾纸时，从海鸥手中争抢汉堡包的场景。而在生物学家威廉·费尼卡尔的实验室里，海边的魅力荡然无存，取而代之的是一股臭味和黏腻感，一个令人毛骨悚然、爬行不止、恶心又迷人的世界——那些从外面大海中捞出的生物，被捣碎，然后被用来对抗他能想到的各种可怕疾病。

这就是未来千年的药箱——堆积如山的盛满琼脂的培养皿，上面覆盖着绒绒的绿色菌落；装满棕色营养肉汤的烧瓶，上面漂浮着灰色的霉菌；还有装着苍白、软塌塌的突起物的烧杯，像是在地狱厨房里烹饪的煎蛋卷。这些强效罐子里炖煮的是什么？是微生物的浓汤——曾经生活在海洋沉积物、腐烂的浮木、海草、珊瑚、海绵和陆地植物中的真菌和细菌。尽管它们看起来并不吸引人，但其中任何一个容器都可能蕴藏着一种全新的、强效的抗癌药物，或者是一种可以消灭人类已知的一些最可怕病毒的化合物。费尼卡尔的探索可能对医学的未来至关重要。我们需要新药。抗生素的辉煌时代已经结束。细菌越来越多地对我们的武器产生抗药性。医生们迫切需要能够攻击癌症、阿尔茨海默病、艾滋病以及其他许多治疗方法有限、甚至无法治愈的疾病的化合物。自1928年亚历山大·弗莱明首次注意到，一阵穿过敞开窗户的普通霉菌阻止了葡萄球菌在培养皿中生长——他发现了青霉素——以来，研究人员一直在越来越奇特的地方寻找下一批抗生素。搜寻范围已扩大到垃圾填埋场、化粪池、沼泽、化学品堆放场和垃圾堆。

但产出正迅速减少。“以前，你可以随便走进一片玉米地或森林，采集一些泥土样本，带回实验室——结果呢？你发现了产生链霉素、放线菌素或万古霉素的微生物，”斯克里普斯海洋生物技术与生物医学中心主任费尼卡尔说。“如今，当你这样做时，你会发现链霉素、放线菌素或万古霉素——还是那些东西。你找到的东西中，98%是以前就发现过的。这成本很高，效率很低。当你看到一张图表，上面显示疾病耐药性在上升，药物研发在下降，这实在令人恐惧。”费尼卡尔那里奇特的混合物可能证明了他的信念：药物搜寻者需要寻找新的地方。他的答案很简单：寻找海洋。自20世纪80年代以来，他一直潜入海洋寻找下一波药物。他已经和同事们找到了一些有前途的候选药物：一种来自称为羽扇豆的美丽热带生物的消肿化合物；一种来自一种球形黄色软珊瑚的化合物，它能像紫杉醇（一种源自紫杉树的乳腺癌药物）一样，破坏癌细胞的分裂；还有一种从生活在海草中的海洋霉菌中提取的病毒杀灭蛋白。

费尼卡尔并非孤军奋战。在他的实验室几扇门之隔，化学家约翰·福克纳从事这项工作的时间更长，他从海绵中提取可能对抗癌症、杀死病毒或帮助科学家更好地理解我们体内细胞如何生长和分裂的分子。世界各地的实验室都在这条新前沿加紧了探索。如今，美国国家癌症研究所天然产物分支的潜在新型抗癌药物名单中，来自海洋的候选药物比来自陆地的还要多。几种可能用于治疗白血病的有前途的海洋药物——包括一种来自一种称为海鞘（附着在船底）的生物——正在进行人体试验。“海洋是地球上最主要的栖息地——占地球表面积的70%，”费尼卡尔解释道。“它充满了独特的生物。海洋中一半以上的生物甚至不在陆地上。”这是好消息。坏消息是，很难确切知道该去哪里寻找。对于海洋生物，民族医药学悠久的历史几乎没有提供任何线索。浪漫色彩也屈指可数。寻找新化合物是一个劳累的试错过程，需要采集、研磨和测试。尽管如此，费尼卡尔和他的同事们已经制定了策略来缩小搜索范围。第一个策略是前往一个生命多样且集中的地方，例如加勒比海的一个珊瑚礁。一个富含海洋生物的环境更有可能产生不同的标本。下一步是尝试收集尚未被研究过的东西。“别管这个了，”研究生海伦·维尔沃特指着一张奇特的、蔓延的绿色斑块的照片说——这是一种海鞘，更准确地称为Lyssoclinum bistratum。她回忆起第一次潜水时捞起它，回到船上时听到“天哪，又是那个绿色的东西！”硬质珊瑚也没什么用。即使它们生长缓慢，而且由于环境法规常常被禁止，它们也因其硬度得到了很好的保护。而硬度并不是研究人员正在寻找的防御机制。他们想专注于那些使用化学物质——而不是盔甲——来防御自己的生物。“我们非常关注生态学，”维尔沃特说。“我们可能会说，‘嗯，这个很有趣——上面没有细菌或藻类生长，没有其他生物附着在其上——那个东西肯定在产生什么来保持自身清洁。’或者我们可能会注意到一种看起来很脆弱的动物，你会认为它会是鱼类的好食物来源，但它却没有被吃掉。”费尼卡尔认为，那些富含生物活性分子——那些用于化学防御的分子——的生物可能是各种药物最丰富的来源，许多药物的用途是不可预测的。以一种名为Pseudopterogorgia elisabethae的美丽羽状海扇为例。（虽然这种生物在水下看起来很棒，但干燥后更像磨损的粉红色橡皮筋。）“如果你在珊瑚礁上放一点金枪鱼，鱼会从四面八方游过来，然后就没了，”费尼卡尔说。“但如果我把这种动物捣碎，并将其提取物与金枪鱼混合，鱼会游过来，咬一口，然后说‘呸！’它们绝对不会吃。”事实证明，海扇的化学武器库的一部分是一类称为假翼龙素的分子，这是费尼卡尔和加州大学圣巴巴拉分校的药理学家鲍勃·雅各布斯发现的。假翼龙素的作用不止于让鱼想吐。对人类而言，它们可以缓解由晒伤或化学刺激引起的肿胀。它们通过控制炎症的一个关键酶来做到这一点，而且其效力比氢化可的松更强。银屑病、晒伤和关节炎都涉及炎症，一种或多种假翼龙素有一天可能会成为治疗这些疾病的首选药物。一家位于拉霍亚的生物技术公司Nereus Pharmaceuticals已经获得了费尼卡尔和雅各布斯（持有假翼龙素药物专利）的许可，以研究其药效。同时，费尼卡尔认为，海扇提取物可能非常适合作为牙膏添加剂，或用于舒缓发炎的牙龈。该提取物已被添加到化妆品中。雅诗兰黛（Estee Lauder）的“弹性面霜”（Resilience face cream）的标签将P. elisabethae列为活性成分，这一添加在某种程度上是有道理的：暴露在阳光下会触发皮肤的炎症反应，如果提取物能抑制炎症，它可能也能限制阳光损伤。当然，人们希望能够找到更强大的药物。来自泰国的研究生Akkharawit Kanjana-Opas，他正在费尼卡尔的指导下研究海洋微生物，他展示了如何筛选其药用潜力。他的手中拿着一个小瓶，里面装着一点油状的绿色粘稠物，这是他从数升捣碎的真菌中提取出来的，该真菌的神秘标签是CNK827，这只是他筛选过的3000份海洋真菌样本之一。还有数千份样本等待处理。他的桌子上，放着一本整齐地标着“从红树林样本中分离出的海洋真菌”的笔记本，旁边是一个方形的培养皿，里面有12行整齐的格子，共96个凹槽。在每个凹槽中，Kanjana-Opas滴入一滴白色念珠菌（一种致病酵母）。然后滴入一种叫做alamar blue的美丽染料。如果酵母细胞开始生长，液体就会变成红色。接下来是提取物，在这种情况下，是一种从红树林沼泽地带的沉积物中提取的真菌。将一份样本放入第一行。在其他七行中，放入相同混合物的越来越稀释的样本。当所有凹槽都填满后，培养皿将被放入培养箱过夜。到第二天早上，Kanjana-Opas将知道他的任何样本是否显示出杀灭潜力。大多数凹槽会是粉红色，表明提取物没有太大作用。有前途的候选物将是蓝色的，表明它们在相当稀释的浓度下杀死了酵母。同样的方法也用于筛选可能对癌细胞或疱疹有效的化合物。如果出现有前途的候选物，还有许多其他步骤。对于潜在的癌症杀手，研究人员将其与美国国家癌症研究所开发的、来源于结肠癌、乳腺癌、白血病等一系列细胞系进行测试。诀窍是找出能够杀死多种癌细胞但不对健康细胞造成伤害的药物。接下来，必须纯化该化合物，确定其分子结构，然后由制药公司或美国国家癌症研究所决定资助动物试验。最后，必须在人体上进行试验。在任何阶段，试验都可能被中止，原因可能很简单，就是药物毒性太大或药效太弱。尽管这种情况在药物开发业务中很常见，但费尼卡尔对几年前他在澳大利亚海岸的偏远浅海发现的一种名为eleutherobin的物质感到兴奋。它来自一种斑驳的黄色、形状像泡菜的软珊瑚。Eleutherobin通过与一种称为微管蛋白的蛋白质结合并干扰细胞分裂来阻止恶性肿瘤的生长，其方式与紫杉醇非常相似。其他几种正在开发中的化合物也表现出类似的特性，包括一种从海绵中提取的，另一种从地中海珊瑚中提取的。使用海洋药物实验的持续难题是供应——获得足够的材料进行测试，更不用说生产药物了。在eleutherobin的情况下，研究人员很幸运。1997年，由斯克里普斯研究所的化学家K. C. Nicolaou领导的一个小组设法在实验室中合成了该药物，使用了廉价的起始原料：小豆蔻和大茴香。在许多情况下，从零开始制造药物过于困难。化学过程太复杂了。那怎么办？如果研究人员能够弄清楚喂养什么，微生物就可以在发酵罐中生长，但其他物质的复制可能更具挑战性。当研究人员对一种称为halichondrin B的、来源于一种被称为“黄色黏糊糊”的海绵的、有前途的抗癌化学物质感兴趣时，他们不得不收集一整吨海绵才能提取300毫克的药物——这是开始初步试验所需的量。如果美国国家癌症研究所没有向海洋生物学家发出“救命！我们还能在哪里找到更多黄色黏糊糊？”的呼吁，他们本不可能做到。消息传回来说，这种海绵在澳大利亚新西兰海岸附近繁盛。现在研究人员正在尝试在新西兰惠灵顿港养殖这种海绵。另一种叫做Bugula（船上的附着物）的生物也正在被培养。这种生物几乎可以在任何地方的浅水区生长，但只有Bugula的三个已知种群实际生产bryostatin 1，这是一种强效药物，已用于治疗从白血病到肾癌的各种疾病的数十项临床试验。Bugula可以在陆地上的发酵罐中生长，也可以在海洋中的金属网上生长。尽管近期取得了进展，但尚无海洋药物登上药店货架。但这并不令人意外。从收集碾碎的太平洋紫杉树皮到获得 FDA批准用于治疗乳腺癌和卵巢癌，紫杉醇花了二十多年的时间才进入市场。费尼卡尔并没有因此气馁。事实上，他对这种可能性充满热情：“如果我们还需要新药，我们要去哪里？太空？不。”他停顿了一下，大手一挥，指向窗外广阔的蓝色太平洋。“它就在那里。它无比多样。它在等待我们。”研究人员 William Fenical RobertJacobs 机构 斯克里普斯海洋研究所的海洋生物技术与生物医学中心 美国国家癌症研究所的天然产物分支 美国食品药品监督管理局的药物评估与研究中心 制药信息 Millard Fillmore医院的ResistanceWeb 《科学家》杂志（宾夕法尼亚大学）的海洋药物新闻故事 《FDA消费者杂志》的“深海药物”