60多年来，罗伯特·马滕森的肺细胞在一种叫做激酶的特殊酶的调节下，毫无障碍地复制。激酶就像调节房间温度的恒温器，确保温度不会过高或过低，它们确保在旧细胞死亡时产生适量的新细胞。但在他六十岁出头的时候，马滕森体内发生了一些变化。编码他激酶的一个或多个基因发生突变，导致他的肺细胞开始失控复制。
起初，这些流氓细胞簇非常小，以至于马滕森根本不知道它们的存在。也没有人会在这位身材瘦削、面色红润的医生体内寻找它们，他大多数日子都坚持锻炼，并且作为美国国立卫生研究院的首席历史学家，精力充沛。直到2011年2月的一天，马滕森在洗澡时发现脖子上有一个明显的结节。“我感觉不到疼痛，”他回忆道，“但我知道那是什么。我在洗澡时告诉自己，这是癌症——从那一刻起，我的生活将变得不同。”
马滕森最初认为是淋巴瘤，淋巴腺癌，其生存率高于许多其他癌症。但在活检后，他震惊地发现自己患有晚期肺癌，这种疾病在一年内会杀死85%的患者。大多数人只能活几个月。
一旦确诊，两个问题困扰着致力于挽救马滕森生命的肿瘤医生：是什么机制导致了他细胞的混乱？他们如何才能关闭这种机制以阻止他体内肿瘤的生长？
尽管数十年来投入了数十亿美元用于抗击癌症，但很可能没有人能为罗伯特·马滕森明确回答这两个问题。每个人的癌症在基因上都略有不同，这使得识别其确切的分子指纹或用药物靶向它变得困难。这种缺乏精确性迫使医生为几乎所有癌症患者提供一线治疗，包括化疗，这些治疗不仅有毒，而且成功率往往很低。如果这些治疗失败，医生就不得不采用试错法，使用二线和三线治疗，希望能有好运。
这似乎也将是马滕森的命运。然后他听说波士顿马萨诸塞州总医院正在测试一种新药。由制药巨头辉瑞公司开发，这种药物已在数百名患者身上显著缩小了肺癌肿瘤并延长了生命，且副作用很少。但有一个问题。这种名为Xalkori的新药只对3%到5%的肺癌患者有效。
这种糟糕的表现令人遗憾地是肺癌治疗的典型情况：大多数治疗对3%到15%的患者有效。Xalkori的不同之处在于，它存在一种检测方法，可以识别出这一小部分肺癌患者（在美国每年约有8,000人，全球约有40,000人）会对其产生良好反应。Xalkori的治疗方案每年花费约90,000美元。但诊断测试，用于检查患者肿瘤是否携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变，只需250美元。而这250美元可以带来天壤之别。在ALK检测呈阳性的患者中，服用Xalkori后，10人中有9人的肿瘤缩小或稳定。大多数患者至少存活了一年；更值得注意的是，他们恢复了良好的健康状况，能够重返生活，几乎没有疼痛或副作用。
“这就是我们一直梦想的：能够针对患者特定肿瘤、针对导致癌症的机制的药物，”马滕森的肿瘤科医生、麻省总医院Xalkori临床试验的首席研究员爱丽丝·肖（Alice Shaw）说。
然而，能够将癌症与所需药物精确匹配的诊断测试仍然很少见。“对于我们80%的肺癌患者，我们没有像ALK那样的检测方法来告诉我们哪种治疗效果最好，”肖说。对于马滕森来说，他拥有使Xalkori对其有效的ALK突变的可能性很小。“我希望我能成为少数幸运儿之一，”他回忆道。当马滕森的医生发现他患有鳞状小细胞肺癌时，这种可能性看起来更加渺茫，这是一种较不常见的类型，癌细胞呈鳞片状且薄。
在成为医学历史学家之前，罗伯特·马滕森曾是一名急诊室医生，这个专业的医生以不耐烦而闻名。“等待ALK检测结果真的很难熬，”他说。但他还是等待了。马滕森在淋浴后不久，美国国立卫生研究院的外科医生从他的脖子上取下了那个坚硬的、鹅卵石大小的肿瘤。病理学家将组织包埋在石蜡中以稳定和保存它，然后将其切成薄片并层叠在载玻片上。最后，他们用两种化合物对这些层进行染色：苏木精，使DNA凸显，和伊红，突出细胞内部的细节。这两种染色剂使病理学家能够应用一套复杂的标准来区分癌细胞和健康细胞。
接下来是测试马滕森的肿瘤是否含有ALK突变，这种突变发生在2号染色体上的ALK基因的DNA片段断裂时。一旦基因脱离其天然的锚定，它就会失去其通常调节肺部细胞生长的能力。在没有任何抑制细胞复制的情况下，癌症便会发生。没有人知道是什么导致基因断裂。
为了寻找ALK基因的突变版本，NIH的技术人员使用了一种名为荧光原位杂交（FISH）的测试。该测试使用染料——在本例中是橙色和绿色——它们分别结合到ALK基因的不同半部分。病理学家通过显微镜观察这两种颜色。如果两种染料相互叠加，组织看起来是黄色的，基因是完整的。但如果颜色是分开的，则表明ALK受损。雅培实验室与辉瑞公司开发Xalkori的团队合作开发了ALK-FISH测试。这是大型制药公司首次与大型诊断实验室合作开发癌症药物-生物标志物组合。
美国国立卫生研究院和麻省总医院正在引领一项重大努力，根据致病基因突变（如在ALK中发现的突变）来识别和治疗癌症。几个因素的汇聚解释了这一趋势：更便宜的基因测序技术、新致癌基因（可导致正常细胞癌变的基因）的发现、新一代计算机和生物信息学可以分析大量数据，以及制药行业内外研究人员投入数十亿美元开发靶向药物和癌症伴随诊断。
麻省总医院的遗传学家多拉·迪亚斯-桑塔加塔解释说，她和医院转化研究实验室的其他病理学家检查患者的肿瘤中是否存在超过150种致癌突变。她说，他们现在可以识别出一半的腺癌（一种影响皮肤和其他组织，包括肺部的癌症家族）中导致肿瘤生长的机制。腺癌约占所有诊断出的肺癌的40%。所有已知的驱动肺部腺癌的机制（迄今已发现八种以上）都由像ALK这样的激酶基因提供动力，这些基因在健康时调节细胞生长。当基因失控时，细胞就会失控繁殖。
识别肿瘤的病因并不总是意味着医生知道哪种药物效果最好。在麻省总医院鉴定出的致癌基因中，只有四分之一的检测呈阳性的患者能够匹配到特定的治疗方法。“我们对大多数这些疾病没有伴随诊断，”迪亚斯-桑塔加塔解释说，尽管她的实验室正在努力制定这些测试。
随着DNA测序成本持续暴跌，实验室将越来越接近一个曾难以实现的目标：经济地处理每个患者肿瘤和健康细胞的完整基因组。目前，技术人员只针对少数几个关键基因。但是，“探测所有相关的癌症基因将意味着我们可以发现新的突变和感兴趣的区域，”迪亚斯-桑塔加塔说。
一台洗碗机大小的机器人设备正在附近嗡嗡作响，数十个微型试管将肿瘤样本送入测序过程。在转化研究实验室的另一个房间里，昵称为约翰、保罗、乔治和林戈的DNA扩增仪每年帮助处理5,000到6,000名患者的基因。“我们正在寻找肿瘤中的多种突变，那些开启基因并促进细胞生长的突变，”迪亚斯-桑塔加塔说。“在一半的患者中，我们发现了新的突变，这使得治疗非常个体化。”
附近，一位穿着白大褂的年轻技术员正在电脑屏幕上观察某个特定患者的突变迹象。异常情况在图表线上显示为向上的尖峰。“这是用于黑色素瘤的，”技术员说。她指着屏幕上的一个上升。“这就是这里的BRAF突变[与黑色素瘤相关]。”
黑色素瘤发现和马滕森的ALK检测背后的研究始于20世纪70年代，当时一位名叫丹尼斯·斯拉蒙的年轻肿瘤学家对乳腺癌的遗传学产生了浓厚的兴趣。他想了解为什么25%的乳腺癌患者在一个名为HER2的基因中存在可识别的、异常致命的突变，并希望找到一种能够靶向这个基因的药物。他随后的二十年探索导致了乳腺癌药物赫赛汀的发现和1998年获批，以及一个用于检测her2蛋白过度产生的伴随诊断测试。这是癌症史上第一个个性化治疗方案。
赫赛汀通过阻断癌细胞HER2基因产生的蛋白质的受体，对her2过度产生检测呈阳性的患者有效，但对检测呈阴性的患者无效。在赫赛汀问世之前，带有HER2基因突变的女性生存率最差。有了赫赛汀，她们现在可以很好地生活。（在临床试验中，接受赫赛汀和标准联合化疗的HER2阳性患者，疾病复发率比单独接受化疗的患者降低了52%。）
赫赛汀和her2测试在生物学领域一个令人兴奋的时刻到来，当时人类基因组测序竞赛接近完成，人们普遍乐观地认为，更多靶向生物标志物的癌症药物即将问世。但预期的个性化药物热潮并未实现，因为驱动癌症的生物学比研究人员预期的要复杂得多。
下一轮生物标志物-药物组合直到2004年才出现，当时硅谷的一家小型初创公司Genomic Health推出了一种名为OncotypeDx的测试。该测试使用21个基因的组合，帮助医生确定哪种癌症疗法最适合乳腺癌患者。该测试能够识别出25%可能受益于化疗的患者和50%只应接受激素治疗的患者。
与此同时，多年的研究开始更深入地理解不同癌症（包括肺癌）背后的机制。爱丽丝·肖（Alice Shaw）回忆起2004年的一个标志性时刻——当时她刚在麻省理工学院完成肿瘤学研究——科学家们发现表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是大约10%到15%肺癌患者的罪魁祸首。也许更重要的是，识别EGFR突变的诊断测试与基因泰克药物特罗凯（Tarceva）配对。检测呈阳性的患者的反应率与目前服用Xalkori的患者相似。“这彻底改变了肺癌领域，”肖回忆道。
自2004年以来，大量新研究导致了大量肿瘤药物的开发和人体试验；目前有900多种药物正在测试中。这是个好消息，尽管在开发像ALK或EGFR那样的伴随诊断方面研究滞后——这意味着许多新药仍然以试错法给药，以确定哪种药物对个体患者有效。
2006年，辉瑞开始对一种名为克唑替尼（现以Xalkori销售）的新型靶向药物进行早期人体试验，重点关注MET基因突变，该基因与食道癌和胃癌等多种癌症有关。直到2007年，日本的一个团队在《自然》杂志上发表了一项研究，揭示了这种药物与ALK和肺癌之间的联系，此前人们并未怀疑它们之间的关联。“读完这篇论文后，很明显克唑替尼可能对肺癌患者的ALK突变也有效，”肖说。
到2007年12月，肖加入了马萨诸塞州总医院测试Xalkori的临床团队，并很快招募了她的首批几名ALK阳性肺癌患者。“有些患者已经经历了多线治疗失败，病情非常非常严重，患有晚期肺癌，”肖说。这种药物几乎立即奏效。“一位一直吸氧的女性报告说，即使在第一周，她也能更好地呼吸了。”当年6月，马萨诸塞州总医院和其他几个临床试验点的医生又招募了几十名患者。他们也取得了显著的进展。
“肺癌患者通常接受化疗，他们可能会有好转，但很少看到戏剧性的逆转，”肖说。“当我们看到这些反应时，感到非常振奋。”
NIH收到马滕森肿瘤几天后，实验室公布了结果。“令人难以置信的是，它是阳性的，”马滕森说——他是拥有明确ALK突变的少数幸运儿之一。“在我的案例中，这更为罕见，因为我患的肺癌类型与大多数接受Xalkori测试的人不同，”他补充道。这种差异意味着马滕森可能仍然对药物没有反应。他很快就会在前往波士顿与肿瘤医生肖会面时找到答案。
对于大多数ALK阳性患者来说，前景似乎不错。Xalkori在初步测试中效果非常好，辉瑞公司将第一批测试人群扩大到82名患者；随后又进行了两次试验。该药物在其中一项研究中使50%的患者肿瘤缩小或稳定，在另一项研究中使61%的患者肿瘤缩小或稳定。这足以让FDA在去年8月批准该药物——仅经过5年的人体测试，而大多数药物需要10年或更长时间。“我们希望尽快将这种有效的药物提供给患者，”FDA个性化医疗主管伊丽莎白·曼斯菲尔德报告说。
一些在2008年早期试验中接受Xalkori治疗的患者目前仍然情况良好，尽管随着时间的推移，患者的肿瘤确实会对该药物产生耐药性。因此，肖的团队已经开始了一项新的临床试验，使用一种更有效的ALK抑制剂——诺华公司生产的药物LDK378——当Xalkori效果减弱时，它可能会接替治疗。
对马滕森来说，Xalkori的影响是突然而显著的。“4月12日我开始服药，”他回忆道。“六周后，结节消失了。MRI扫描显示我的大脑中没有疾病迹象。肿瘤被消除了80%以上。”这种转变伴随着马滕森锻炼时气短和味觉暂时丧失，但没有更严重的问题。他的癌症得到了一年的控制，之后对Xalkori产生了耐药性。
马滕森最近改用LDK378，他感觉和刚开始服用Xalkori时一样好。他每天到NIH上班，继续撰写和讲授医学史。“我下午三点左右会感到疲倦，所以更多时候在家工作。但总的来说，我感觉很好，”他说。去年冬天，他带着四岁的教子去了太浩湖滑雪，春天又去了瑞士滑雪。“我一直感到非常兴奋和感激，”他说。“我现在过着美好的生活。”
马滕森令人振奋的案例仍然是例外。对于近1400万有癌症病史的美国人来说，没有奇迹般的诊断-药物组合，没有肿瘤显著缩小，也没有延长康复期。这些患者被迫忍受试错法的药物治疗，最终服用的药物可能几乎无效或完全无效，部分原因是寻找像ALK这样的生物标志物的努力没有像开发药物本身那样受到重视（或获得巨额资助）。
原因很复杂。首先是科学本身：癌症遗传学一直比研究人员希望的要复杂。而且来自制药行业的抵制也很强烈，因为他们有强大的动力开发尽可能多患者都能购买的产品。“从商业角度来看，制药公司生产这些诊断工具的动力不大，”Genomic Health公司的兰迪·斯科特说。“这会缩小他们的市场。这是一个经典的商业困境。”伴随诊断的监管环境也使情况变得复杂。FDA花了数年时间才决定如何开发和监管此类测试——该机构直到去年才开始着手解决这一问题。
斯科特认为，最重要的是关于药物开发和使用方式的过时观念。“我们有这种‘一刀切’的疾病和药物的整体观念，但癌症不仅仅是一个分子事件。”
“有一天，我希望医生能像天气预报员一样，”南加州大学肿瘤学家大卫·阿格斯说。“他们会看着云和风速来了解正在发生什么。我们会观察肿瘤的形状、结构、生长方式，我们会看到肿瘤将如何反应。”
除了Xalkori，其他靶向药物也正在开辟新路。去年，FDA还批准了罗氏的Zelboraf，它以异常迅速的速度靶向黑色素瘤中的突变。当该药物被证明能延长生存期时，该机构中断了一项针对675名晚期黑色素瘤患者的III期试验，批准了该药物。Zelboraf针对BRAF基因变异检测呈阳性的患者，这是另一种可能失控并导致细胞失控生长的激酶。所有黑色素瘤患者中有一半携带BRAF突变，该病在美国每年导致9,000人死亡。“我们正在努力寻找更多这样的标志物和靶向药物，”肖说。
马滕森也展望未来。他知道他的癌症最终会像对Xalkori一样，找到绕过LDK378的方法。（“如果你足够长时间地阻断突变，肿瘤很可能会产生耐药性。就像抗生素一样，这仍然是一个大问题，”肖说。）但他希望这种情况至少在未来一两年内不会发生。“与此同时，”他说，“我争取到了更多与家人和朋友在一起的时间。”
大卫·尤因·邓肯（David Ewing Duncan）是《当我164岁时：激进生命延长的新科学，以及如果它成功了会发生什么》（2012年）的作者。
聚焦癌基因
诊断检测和个性化疗法目前正针对几个关键的癌基因
• HER2 存在于15-20%的乳腺癌女性中，也与胃癌、妇科癌和结直肠癌有关。曲妥珠单抗和拉帕替尼等药物阻断该基因产生的蛋白质。
• KRAS 基因驱动健康细胞分裂；突变形式导致白血病以及肺癌、结肠癌或胰腺癌。如果转移性结直肠癌患者在治疗前进行检测，美国每年可节省约6亿美元。像ResponseDX测试线这样的伴随诊断可以识别突变，并指导医生关于西妥昔单抗和帕尼单抗等治疗的决定。
• 突变型BRAF基因可以是遗传的，导致出生缺陷，也可以是后天出现的，导致淋巴瘤、结肠癌、黑色素瘤和肺癌等癌症。许多诊断检测，包括罗氏的Cobas 4800 BRAF V600突变检测，现在可以识别出该突变。一种靶向治疗是名为威罗非尼的基因沉默药物。
• HAAH，一种调节钙的基因，如果在胰腺、乳腺、卵巢、肝脏、结肠、前列腺、肺、大脑或胆管发生突变，会促进肿瘤细胞生长。幸运的是，这种突变发生在癌症早期，因此像日本Panacea Pharmaceuticals开发的一种血清检测可能有助于早期识别靶点。尽管目前尚无FDA批准的疗法，但有几种正在临床试验中。
——詹妮弗·伯格伦德
