今天，发表在《自然》杂志上的一篇新论文为FOXP2的故事增添了新的篇章，FOXP2是一种在言语和语言中发挥重要作用的基因。FOXP2的故事是一个引人入胜的故事，我去年在《新科学家》杂志上报道过。这是我最引以为豪的文章之一，因此在罗杰·海菲尔德的慷慨许可下，并根据撰写以来的新发现进行了编辑，我在此转载。
FOXP2的故事（2009年版）
想象一个坐满了热情洋溢的音乐家的管弦乐队，由于指挥的无能，演奏出的却只是一片嘈杂。你开始体会到被称为KE的英国家庭所面临的问题。这个家庭大约一半的成员有严重的语言障碍。他们在语法、写作和理解方面有困难，但最重要的是，他们发现很难协调流畅言语所需的复杂面部和嘴部动作序列。
由于一个基因突变，指挥无法指挥，结果就是语言混乱。2001年，寻找问题根源的遗传学家将其追溯到一个名为FOXP2的基因突变。通常，FOXP2协调其他基因的表达，但在KE家族受影响的成员中，它却失效了。
人们早就怀疑语言在某种程度上基于遗传，但这是首次将特定基因与言语和语言障碍联系起来。过于热情的记者很快将FOXP2称为“语言基因”或“语法基因”。一些人注意到复杂的语言是人类特有的特征，甚至推测FOXP2可能解释了我们在动物王国中的独特地位。科学家们虽然没有那么夸张，但也同样兴奋——这一发现引发了一股旨在揭示该基因作用的研究热潮。
几年过去了，“语言基因”的说法显然是仓促和简单化的。然而，FOXP2讲述了一个引人入胜的故事。“当我们最初寻找这个基因时，人们认为它会是人类特有的，因为它与语言有关，”牛津大学的西蒙·费舍尔回忆道，他曾是识别KE家族中FOXP2团队的一员。事实上，这个基因在恐龙时代之前就已经进化，至今仍存在于许多动物中：从鸟类到蝙蝠再到蜜蜂，都有它们自己的版本，其中许多与我们的惊人相似。“这给我们一个非常重要的教训，”费舍尔说。“言语和语言并非凭空出现。它们建立在高度保守和进化上古老的途径之上。”
两个氨基酸，二十万年
第一个比较不同物种FOXP2的团队由德国莱比锡马克斯·普朗克进化人类学研究所的沃尔夫冈·埃纳德领导。2001年，他们研究了FOXP2编码的蛋白质，也称为FOXP2，发现我们的版本与黑猩猩、大猩猩和恒河猴的版本在总共715个氨基酸中有两个不同，与小鼠的版本有三个不同。这意味着人类版本的FOXP2是最近且快速进化的：在小鼠谱系与灵长类动物谱系分离的1.3亿年间，只有一个氨基酸发生了变化，但自从我们与黑猩猩分离以来，我们又出现了两个进一步的差异，这似乎只发生在我们自己物种进化过程中，最多20万年前。
人类FOXP2蛋白与其他哺乳动物的相似性使其跻身我们所有蛋白质中5%最保守的行列。更重要的是，不同人类群体在其FOXP2基因序列上几乎没有变异。去年，埃纳德的同事斯万特·帕博发现尼安德特人也有一个相同的基因，引发了关于他们语言能力的疑问（见“尼安德特人的回声”）。
“人们有时认为KE家族中突变的FOXP2是黑猩猩版本的倒退，但事实并非如此，”费舍尔说。KE家族拥有的基因是典型的人类形式。他们的突变影响了FOXP2蛋白中与DNA相互作用的部分，这解释了为什么它在协调其他基因的活动方面存在问题。
人类FOXP2的形成必然伴随着某种进化优势，否则这两个突变不会如此迅速而全面地在人群中传播。这种优势是什么，以及它与语言的兴起可能有什么关系，目前还难以定论。然而，随着我们对FOXP2的作用有了更清晰的认识——不仅在人类中，也在其他动物中——线索开始浮现。
在发育过程中，该基因在肺部、食道和心脏中表达，但语言研究人员感兴趣的是它在大脑中的作用。在这里，不同物种之间存在显著的相似性：从人类到雀类到鳄鱼，FOXP2都在相同的区域活跃。由于不缺乏可供研究的动物模型，几个团队选择了鸣禽，因为它们的鸣唱与人类语言之间存在相似之处：两者都从音节和乐句等基本组成部分构建复杂的序列，而且这两种发声形式都是在发育的关键窗口期通过模仿和练习学习的。
喃喃自语的鸟儿
所有鸟类都有非常相似的FOXP2版本。在斑胸草雀中，它的蛋白质与我们98%相同，仅有八个氨基酸的差异。它在基底神经节中被称为“X区”的部分特别活跃，该区域参与歌曲学习。德国柏林马克斯·普朗克分子遗传学研究所的康斯坦茨·沙尔夫报告说，斑胸草雀X区FOXP2的表达水平在生命早期最高，这是它们大部分歌曲学习发生的时候。在金丝雀中，它们终生学习歌曲，蛋白质水平每年都会飙升，并在夏末几个月达到顶峰，这正好是它们重塑歌曲的时候。
那么，如果FOXP2蛋白质在关键学习窗口期在X区急剧下降，鸟类的歌曲会发生什么变化呢？沙尔夫通过向幼年雀类注射一段定制的RNA来抑制FOXP2基因的表达，从而发现了答案。这些鸟在发展新曲调方面遇到困难，它们的歌曲变得含糊不清：它们包含与其导师曲调相同的“音节”组成部分，但音节被重新排列、遗漏、错误重复或音高错误。
这些雀类发出的刺耳声音与受影响的KE家族成员扭曲的言语有着惊人的相似之处，这使得人们很容易将FOXP2归类为一种发声学习基因——影响通过模仿他人学习新交流声音的能力。但这并不比称之为“语言基因”更准确。首先，鸣禽的FOXP2与非鸣禽的基因没有特征性差异。此外，在其他表现出声音学习的物种，如鲸鱼、海豚和大象中，它们的FOXP2也没有它们都共享的特征性突变模式。
相反，共识正在浮现，即FOXP2可能在大脑中扮演更基础的角色。它存在于不同动物的基底神经节和小脑中，提供了关于这个角色可能是什么的线索。这两个区域都有助于产生精确的肌肉运动序列。不仅如此，它们还能够将来自感官的信息与大脑其他部分发送的运动指令结合起来。这种基本的感官运动协调对于鸟鸣和人类言语都至关重要。那么，这是否是理解FOXP2的关键呢？
移动鼠标
费舍尔及其同事的新研究支持了这一观点。2008年，他的团队基因改造了小鼠，使其携带影响KE家族的相同FOXP2突变，导致该蛋白失效。具有两个功能失调的FOXP2拷贝的小鼠寿命缩短，并伴有运动障碍、生长问题和小脑变小。具有一个正常FOXP2拷贝和一个有缺陷拷贝的小鼠（如KE家族受影响的成员）表面上看起来健康且能够发声，但存在微小的缺陷。
例如，他们发现很难习得新的运动技能，例如学习在倾斜的跑步轮上跑得更快。对他们大脑的检查揭示了问题。小脑内连接神经元的突触，特别是基底神经节中称为纹状体的一部分的突触，存在严重缺陷。跨越这些突触的信号未能发展出对记忆和学习至关重要的长期变化。当研究小组改造小鼠以产生具有两个典型人类突变的FOXP2版本时，情况则相反。它们的基底神经节中的神经元具有更长的突起（树突），能够更好地强化或减弱它们之间的连接。
超过300项身体和心理测试显示，这些经过改造的小鼠总体健康。虽然它们不能像卡通形象一样说话，但它们的中央神经系统以不同的方式发育，并在人类FOXP2通常表达（开启）的大脑区域显示出变化。
它们的吱吱声也发生了微妙的变化。当小鼠幼崽被从巢穴中移开时，它们会发出超声波求救信号，声音高到我们听不到，但它们的母亲能清楚地听到。经过改造的Foxp2基因微妙地改变了这些警报信号的结构。在我们更好地了解小鼠叫声和人类言语之间的相似性之前，我们不会知道这意味着什么。
目前，这两组经过基因改造的小鼠初步支持了人类特有的FOXP2变化会影响言语方面，并强烈支持它们会影响学习方面的观点。“这首次表明，[人类特有的]氨基酸变化确实具有功能效应，并且它们与大脑尤其相关，”费舍尔解释说。“FOXP2可能在参与学习和产生复杂运动模式的神经回路中扮演着根深蒂固的角色。”他怀疑FOXP2的突变版本会扰乱这些回路，并在不同物种中引起不同的问题。
帕博对此表示同意。“语言缺陷可能是运动协调问题在人类身上表现最明显的地方，因为发音是我们日常生活中最复杂的运动之一，”他说。这些回路可能构成了人类言语的起源，为动物发声学习和人类口语的进化创造了一个生物学平台。
圣洁的多样性，蝙蝠侠
FOXP2与感觉运动协调之间的联系得到蝙蝠研究的进一步支持。上海华东师范大学的张淑仪和同事对13种蝙蝠的基因进行测序，发现它展现出令人难以置信的多样性。为什么蝙蝠会拥有如此多变的FOXP2形式，而它在其他物种中通常如此稳定呢？
张淑仪猜测答案在于回声定位。他指出，不同的版本似乎与各种蝙蝠物种使用的不同声纳导航系统相对应。尽管其他使用回声定位的哺乳动物，如鲸鱼和海豚，并没有特殊的FOXP2版本，但他指出，由于它们通过前额发出声纳，这些导航系统的活动部件较少。此外，它们所需的感官运动协调远低于飞行中的蝙蝠，后者发出超声波脉冲并根据接收到的回声解释，每隔几毫秒调整其飞行。
这些蝙蝠表明，FOXP2对基本交流的特异性并不比对语言的特异性强，其他物种的研究结果也讲述了类似的故事。尽管如此，发现这是一个古老的基因，并且承担了各种角色，但这并不会削弱它在人类身上最新化身的重要性。
自发现以来，没有其他基因被令人信服地与明显的语言障碍联系起来。FOXP2仍然是我们探索语言遗传学的唯一可靠线索。“它是通往这些途径的一个分子窗口——但只是可能涉及的众多不同基因中的一个，”费舍尔说。“它是我们的起点，但它不是全部的故事。”他已经利用FOXP2来寻找语言中的其他关键参与者。
执行者的爪牙
FOXP2是一种转录因子，它激活某些基因，同时抑制其他基因。识别它的靶点，特别是在人类大脑中，是下一步显而易见的。费舍尔与加州大学洛杉矶分校的丹尼尔·格施温德合作，一直致力于此，他们的初步结果表明前方的工作量巨大。仅在他们的首次尝试中，研究团队就检查了大约5000个不同的基因，发现FOXP2可能调节其中数百个。
这些靶基因中的一些控制胚胎的大脑发育及其在成人中的持续功能。一些影响发育中大脑的结构模式和神经元的生长。另一些参与化学信号传导和神经连接的长期变化，这些变化使得学习和适应性行为成为可能。一些靶点特别值得关注，其中包括在人类和黑猩猩大脑中表达方式不同的47个基因，以及一个略有重叠的14个在人类中进化特别迅速的靶点。
最令人感兴趣的是，费舍尔说，“我们有证据表明，一些FOXP2靶点也与语言障碍有关。”去年，他小组的索尼娅·维恩斯发现，FOXP2会关闭CNTNAP2，这个基因不仅与一种，而且与两种语言障碍有关——特异性语言障碍（SLI）和自闭症。这两种疾病都影响儿童，并且都涉及学习口语技能的困难。CNTNAP2编码的蛋白质由发育中的大脑中的神经细胞分泌。它影响这些细胞之间的连接，并且在与语言相关的神经回路中特别丰富。
弗恩的发现表明，FOXP2发现的真正潜力正在实现——该基因本身被过分夸大了，但其真正的价值在于为更多关于语言相关基因的研究打开了大门。它是揭示整个案件的宝贵线索。CNTNAP2可能是通过FOXP2揭示的第一个语言障碍元凶，而且很可能不是最后一个。
最近，丹·格施温德比较了黑猩猩和人类中FOXP2靶向的基因网络。他发现，这种执行蛋白中两个人类特有的氨基酸彻底改变了它所控制的遗传“爪牙”集合。
由人类FOXP2指导的基因是各种各样的参与者，它们影响头部和面部的发育、参与运动技能的大脑部分、软骨和结缔组织的生长以及神经系统的发育。所有这些作用都与我们版本的FOXP2在神经回路和物理结构的进化中起着关键作用的观点相符，这些结构对言语和语言至关重要。
FOXP2的故事远未结束，每一次新发现都会在回答旧问题的同时提出新的问题。这个基因已经教会了我们关于进化以及我们在自然界中地位的重要教训。它表明我们引以为傲的语言技能更多是基因重组而非彻底创新的结果。似乎我们寻求理解我们与其他动物有何不同的努力，反而促使我们更深入地认识到将我们联系在一起的共同点。
盒子 - 尼安德特人的回声
独特的人类版FOXP2让我们与一个已灭绝的物种产生了惊人的联系。去年，德国莱比锡马克斯·普朗克进化人类学研究所的斯万特·帕博团队从两具尼安德特人骨骼中提取了DNA，这是遗传学家首次探索古代骨骼中的特定基因。他们发现尼安德特人的FOXP2携带着与我们相同的两个突变——这些突变是在我们的谱系与黑猩猩在600万至500万年前分离之后累积的。
帕博承认他在解释这一发现时“很费劲”：尼安德特人的DNA表明现代人类的FOXP2版本出现的时间比之前认为的要早得多。现代人类与现存其他物种的基因序列比较曾将人类FOXP2的起源定在20万到10万年前，这与考古学对口语出现的估计相符。然而，尼安德特人在大约40万年前与人类分离，因此发现他们与我们共享FOXP2版本将它的出现日期至少推回到那个时候。
“我们相信人类FOXP2的进化发生了两件事，”帕博说。“两个氨基酸变化——发生在尼安德特人与人类分离之前——以及我们不知道的某种其他变化，导致了最近的选择性清除。”换句话说，我们在人类FOXP2中看到的特征性突变可能确实比预期更古老，但这个突变基因只是在人类历史后期才变得广泛和统一。尽管许多人将帕博的发现解释为尼安德特人能够说话的证据，但他更为谨慎。“没有理由假设他们不具备口语能力，但肯定还有许多其他与言语相关的基因我们尚不了解其在尼安德特人中的情况。”
