生长速率是生命的一个基本方面,是区分生物界赢家和输家的指标。考虑到生物生长的指数级缩放模式,即使是很小的优势也能在短时间内导致完全的主导地位。当观察植物或动物时,计算生长速率相当直接,因为可以相对容易地测量生物体的质量。但微生物呢?当整个生物体仅重皮克(10-12克)时,如何测量细胞质量的微小变化?
在过去的几年里,物理学家、生物学家和纳米级工程师们联手解决了这个问题。一种方法是在显微镜下观察细胞,跟踪它们直径随时间的扩张,但这种方法对细胞几何形状做出了广泛的假设,而且耗时很长。另一种由麻省理工学院生物工程学教授 Scott Manalis 开创的方法,结合了微流控技术和共振悬臂梁,可以在细胞流过仅宽三微米的微小通道时计算其质量。
悬臂梁的原理在功能上类似于跷跷板。在另一端坐一个 NFL 橄榄球运动员,你就会比和玩伴是蹒跚学步的孩子时更难上下移动。在微流控芯片中,悬臂梁(基本上是一个手指状的延伸,细胞流到末端又返回)会以一个可预测的频率振动,这个频率取决于其内部分布的质量。当内部有一个轻的细胞时,它移动得很快;较重的细胞会导致振荡变慢。
这一切都是相对容易理解的物理学原理,但令人称奇的是,该设备的分辨率足以实时观察细胞生长。早期的尝试是将单个细胞置于一个悬臂梁中十多分钟——这足以检测到质量的变化。但如果你一次只能测量一个细胞,那么对较大群体中个体差异的大规模研究,或者对不同类型生物的比较,将耗费过多的时间。Manalis 实验室的最新研究通过将十二个悬臂梁串联起来,在约 20 分钟内跟踪单个细胞流过系统,解决了这个问题。这样,仍然可以观察每个细胞所需的时间,但同时可以在管道中处理多个细胞。
测量单个细胞的生长速率不仅仅是一个技术上令人惊叹的把戏——它让我们能够将微生物领域视为一个多样化、充满差异的世界,其中个体细胞表现出独特的行为。当微生物学家缺乏这种分辨率时,他们会默认采用批量分析,例如对泥土样本中的所有 DNA 进行测序,或测量微生物培养物中细胞数量的整体增加。这样的大数据范围可能会掩盖重要的趋势——这就像通过查看一个国家的平均整体增长来分析经济驱动因素,而不是按城市或社区划分数据:缩小范围可以揭示变量之间更详细的关系,并暴露根本原因。
在证明了该设备对人类细胞的有效性后,Manalis 团队转向了微生物。他们发现,休眠的酵母细胞在重新引入营养培养基后几乎可以立即重新启动新陈代谢,从一开始就以约 20% 的速率生长。对于大肠杆菌细胞,个体生长速率非常集中,平均倍增时间为 19.4 分钟。添加抗生素卡那霉素导致生长速率急剧下降,这为量化药物有效性的动力学提供了机会。
从单个微生物的尺度上看世界,对实验微生物学来说是一项非常有价值的贡献,令人兴奋的可能性正在等待着。迄今为止,基于悬臂梁的微生物分析都涉及在统一生长条件下的单种培养。检查代表不同微生物群落的混合微生物种群——并将生长速率与身份联系起来——将提供前所未有的分辨率来了解种间异质性和更广泛的生态系统功能。与此同时,基于悬臂梁的生长设备的通量和灵敏度无疑会增加,将微生物尺度看世界的能力提升到更高的分辨率。














