威尔斯·舒梅克是加州一个小镇的儿科医生。不久前，他接诊了一个新来的病人，一个流鼻涕的小男孩。“每次都一样，”他妈妈抱怨道，“他先是感冒，然后鼻子开始流绿色的鼻涕，接着就得了耳部感染。他才两岁，就已经得了四次耳部感染了。”
舒梅克检查了孩子。他确实感冒了，但鼻液清澈，没有发烧，耳膜也没有鼓胀。没有耳部感染或任何其他细菌感染的迹象。当舒梅克给出诊断时，他妈妈打断道：“唯一能让他不耳部感染的办法就是抗生素。我以前的医生在感冒一开始就给他开抗生素。效果很好！”
“抗生素能对抗细菌，”舒梅克解释说，“你儿子的感冒是由病毒引起的。他没有耳部感染。但我们会密切关注，如果他确实开始出现感染，那么我们就可以使用抗生素。”
“但有时医生只是通过电话开药。”
“嗯，抗生素也许能预防感染，但也许不能。它甚至可能为一种更具侵略性的细菌铺平道路，这种细菌可能会导致严重的耳部感染。那时我们就不得不使用非常非常强效的药物，它们有不愉快的副作用，必须通过注射给药。”
这时，母亲已经听够了。“我不在乎！我比你更了解我的孩子。我现在就要抗生素！”
“我不能给你，”舒梅克回答，“凭我的良心，我就是不能。”
“那我就去找另一个医生，一个关心孩子的医生！”
斯图尔特·利维会为这位疲惫不堪的儿科医生感到骄傲。利维是塔夫茨大学医学院的微生物学家，是世界上最强烈谴责抗生素滥用的声音之一。他撰写关于这个问题的书籍和文章，在实验室研究它，组织关于它的会议，并在电视上展示它。他是全球网络“合理使用抗生素联盟”的创始人。“我们正处于危机之中，”他说，他的男中音高了一个八度，“我们必须改变！”
这位母亲在诊所里的行为是利维所悲叹的典型：病人要求为不需要抗生素的疾病开抗生素。不典型的是舒梅克拒绝屈服。许多医生都会屈服。而且，就像这个孩子以前的儿科医生一样，许多医生甚至在没有被要求的情况下就开药——即使抗生素不适合治疗。“在美国，至少一半的人类抗生素使用是不必要或不适当的，”利维说，“要么根本不需要抗生素，要么开错了抗生素，要么剂量不对，要么疗程不对。”
这导致了大量不必要的药物。美国每年生产超过5000万磅抗生素。其中约40%用于动物，主要是为了促进生长而非治疗疾病。抗生素在农业中的使用也十分普遍——例如，这些药物被喷洒在果树上以控制细菌感染。另一个鲜为人知的应用是在抗菌家用清洁产品、肥皂、牙膏，甚至塑料玩具和砧板中，这些产品中含有过于强效以至于不能用于体内的杀菌物质。这种大规模接触的后果是世界现在面临的日益熟悉困境：致病细菌对抗生素产生了抗药性，而这些抗生素曾经能够阻止它们。我们正在经历常见但已无法治愈的感染的惊人复苏，这些感染源于在我们充满抗生素的身体、动物、田地，甚至我们浸泡在抗菌剂中的厨房台面上产生抗药性的细菌。这就是利维所说的“抗生素悖论”。奇迹药物本身正在摧毁奇迹。而现在采取行动可能为时已晚。
问题的严重性令人震惊。至少有二十几种不同的细菌对一种或多种抗生素产生了耐药性。三种危及生命的菌种——肠球菌、铜绿假单胞菌和结核分枝杆菌——的某些菌株，现在已经能够抵抗所有已知抗生素，超过100种不同的药物。普遍存在的病原体，如链球菌、葡萄球菌和肺炎球菌，它们可引起耳、鼻、喉感染、猩红热、脑膜炎和肺炎，正变得普遍耐药。这些常见的儿童疾病可能完全对治疗无反应的可能性是医生和家长们的噩梦。
医院记录显示了问题的严重性。虽然没有关于有多少人入院时已感染的数据，但仅在这个国家，就有超过200万人入院后感染微生物。约有9万人死亡。其中约70%的人感染了耐药细菌。治疗这些感染的费用每年接近50亿美元。总的来说，美国每年由耐药感染造成的损失估计超过300亿美元。亚特兰大疾病控制与预防中心（CDC）指出：“20世纪90年代的多重耐药微生物是对后抗生素时代可能性发出的严峻警告。”
但这又是为什么呢？答案涉及自满、经济以及自然的本性。早在七十年前，第一种抗生素青霉素被发现以来，细菌就能对抗生素产生耐药性就已为人所知。1928年，在伦敦工作的苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明旅行归来，发现他的一个培养皿中含有金黄色葡萄球菌菌落，但被霉菌过度生长了。弗莱明没有丢弃这个看似无用的培养皿，而是做出了一个历史性的决定：他对其进行了检查。霉菌周围的所有葡萄球菌都死了。他发现，霉菌正在分泌杀死细菌的黄色液滴。他偶然发现了第一种抗生素。他将其命名为青霉素，源于霉菌的名称青霉菌。
直到1944年，青霉素才能大量生产并发挥作用，但它确实产生了巨大的影响：人类历史上第一次能够治愈困扰人类的致命细菌疾病。“这就像普罗米修斯从众神那里偷来了火，”利维在他的书《抗生素悖论》中写道，“这种奇迹药物的应用似乎无止境。”很快，其他抗生素也随之出现。医学进入了一个黄金时代。
然而，几乎是立刻，研究人员就注意到，以前被击败的细菌突然能够抵御这些神奇药物。弗莱明自己也观察到，一些细菌开始躲避他的青霉素。后来，在1943年第二次临床试验中，15名患者中有1人死于链球菌感染，因为这种微生物对这种抗生素产生了耐药性。到20世纪50年代，由耐药葡萄球菌引起的感染流行病出现在美国医院。但似乎很少有人关心。
洛克菲勒大学分子遗传学家约书亚·莱德伯格回忆道：“遗传学家当然谈论过这个问题，但没有人会对此采取行动，直到它把你打得措手不及。”莱德伯格自20世纪50年代以来一直担任制药业的顾问。“这里那里发生了足够的耐药性病例，但这似乎并不那么紧急。”
在20世纪70年代中期，两种危险细菌几乎同时对青霉素产生了耐药性：流感嗜血杆菌（引起呼吸道感染）和淋病奈瑟氏菌（引起性病淋病）。事实上，它们不仅产生了耐药性，而且还发展出了完全破坏药物的能力。这两种细菌都显示出相同的耐药基因——很可能它们是从生活在胃肠道的细菌那里转移过来的。淋病耐药性最初是在菲律宾在患有性病的军人中发现的。从那里，它被追溯到越南的妓女，她们曾定期服用青霉素作为预防措施。这种过度暴露导致了耐药性。今天，世界各国都受到耐药淋病的困扰。
这是一个生动的例子，说明了抗生素耐药性的力量及其传播能力。然而，医疗和制药界（它们正从抗生素中获得巨额利润）仍未感到震惊。利维说：“我记得在七十年代初美国微生物学会的一次会议上，人们谈论耐药大肠杆菌和沙门氏菌。人们说，‘哦，那很有趣，但等到有什么严重的事情发生时再告诉我。’”
“你必须明白，许多这样的决定不是由科学家做出的，而是由营销人员做出的，”美国居家用品公司惠氏-艾尔斯特研究部门传染病研究副总裁戴维·施莱斯说。“他们看到一个他们认为已经饱和的市场——有无数种抗生素——并且感到满意。他们没有听到全科医生对耐药性的太多抱怨。只有科学家们在担心。当你没有从你的产品销售对象那里得到抱怨时，你可能不会很认真地听。他们也没有。”
新药开发成本急剧上升，加上美国食品药品监督管理局更严格的监管要求，进一步抑制了制药行业投入新抗生素研发的热情。
结果是，正当耐药性失控时，抗生素研发却陷入了停滞。“1991年对美国和日本制药公司进行的一项非正式调查显示，至少有50%的公司大幅缩减或完全退出了抗菌研究，”施莱斯说，“人们只是对耐药性问题敷衍了事。”
但是，细菌对抗击它们的努力产生抵抗力，这并不奇怪。生物体尽一切可能逃避捕食者是自然的。通过开发新药，我们试图领先我们的微生物敌人一步，而微生物则疯狂地进行反击。抗生素实际上促进了抵抗力。例如，假设舒梅克的年轻病人确实患有耳部感染。抗生素可能会消灭大部分有害细菌，但少数可能会存活下来。如果孩子的免疫系统能够清除它们，一切都会好起来。但如果不能，在易感细菌死亡后，耐药菌株可能会像刚收割的田地里的杂草一样蔓延。如果孩子没有服用完整的处方药物，或者药物种类不对，可能会有更多耐药菌株繁殖。
更糟糕的是，抗生素不仅会杀死有害细菌——它们就像一把巨大的镰刀，也会割倒无辜的旁观者。利维说，这很不幸。“不致病的细菌是人体对抗入侵感染细菌的天然防御机制的重要组成部分。”这些良性微生物通过阻碍危险同类蔓延来限制它们的传播。如果它们消失了，那么耐药细菌就有更大的空间繁殖。
所有这些都可能是抗生素用于治疗疾病时的意外结果。但很大一部分抗生素的使用是预防性的——例如给越南妓女注射青霉素，或者手术前开抗生素。通常，涉及的剂量相对较低，而且药物是长期服用。这种方案更可能滋生耐药性，动物饲料或农业中使用的低剂量，或者像塑料、家用清洁剂、肥皂和牙膏等抗菌产品中的低剂量，都是更近的威胁。利维说：“这是一个大问题，一个大问题。人们可能不理解处方抗生素的影响，但给他们看水槽下或浴室里的东西，他们就会真正明白。”在这些情况下，药物不足以杀死最顽固的细菌，而足以杀死弱小的细菌和旁观者，并且在化合物应用期间一直如此。动物和植物中的耐药细菌很容易传播给人类，或者将其顽强性传递给感染我们的细菌。在获得和传播耐药性方面，细菌是超级明星。
微生物耐药策略的范围令人难以置信。突变就是其中一种方法。有时，细菌基因在繁殖过程中偶然发生突变，从而微妙地改变了细菌的性质。这些改变大多数是无用的，甚至是有害的，但偶尔，一个突变可能会帮助细菌抵抗某种特定的药物。当易感细菌死亡时，这种存活下来的微生物会一次又一次地继续繁殖，直到一支耐药细菌大军与现在无效的药物对抗。
但仅仅突变可能不足以产生广泛的耐药性。微生物的王牌是它们共享耐药基因的能力。它们这样做的一种方式是通过一种细菌性行为，在这种性行为中，携带耐药基因的细菌遇到一个易感伴侣，用一根细管抓住它，将细菌拉近，然后转移其基因。细菌对谁接收它们的礼物并不挑剔。它可能是同一种类的另一只细菌，也可能不是。当微生物基因交换的时候，一切皆有可能。
另一种方法是简单地吸取附近死亡细胞释放的松散DNA碎片。如果这种“管家”微生物幸运的话，其中一个DNA片段中可能潜藏着耐药基因。有时，细菌在交换基因时也会获得帮助。噬菌体病毒可以感染细菌，并偶然地带走其耐药基因，然后将其沉积到另一种微生物中。
如果说交换基因的方法巧妙，那么它们所产生的耐药机制也同样巧妙。有些细菌基因会产生泵，在抗生素造成任何伤害之前将其运出生物体。另一些则产生强大的酶来使药物失活。还有一些则会修改微生物内的抗生素靶点，或提供诱饵来转移和禁用药物。
细菌已经使用这些生存策略数百万年了，但现在情况不同了。几滴“霉菌汁”已经爆炸成数百万磅的杀菌药物。以前细菌从未遇到过如此巨大的进化压力。人类正在将微生物进化推向超速状态。这是一场超强的军备竞赛。
与此同时，世界发生了重要的变化。“人口爆炸，”利维解释说，“创造了条件恶劣的特大城市，滋生病原体。人们现在像疯了一样旅行。这意味着世界某个地方的问题很快就会成为你自己的问题。与此同时，耐药性正在加剧——而且是多重耐药性。耐药生物喜欢积累耐药性。”
结果：超级细菌不仅能抵御一种，而且能抵御多种抗生素。甚至在正式推出之前，超级细菌就已对最新抗生素产生耐药性。疾病不再对我们的预防或治疗尝试做出反应。这确实是一个新时代，但不再是黄金时代。
现在采取行动是否为时过晚？我们是否正在螺旋式地回到一个抗生素出现前的世界，在那里我们只能努力避免感染，如果失败了，就无助地听天由命？
如果制药公司能对此有所作为，就不会。最终，迟了些，该行业正在竭力避免这种灾难。
“转折点出现在九十年代中期，”施莱斯说，“主要事件是耐药肠球菌的流行——这确实对人们产生了影响。而且多重耐药葡萄球菌继续在全球蔓延。”
施莱斯预测：“未来五到十年，我们将看到制药公司推出新型抗生素。”“我很乐观。但不会很快。”
那么，即使这些新药被证明有效——这一点没有保证——在此期间我们该怎么办？斯图尔特·利维提出了一种他称之为谨慎使用的方法。他的希望是，如果我们能够控制抗生素的使用，医生根据更精确的诊断开出更少、更合适的抗生素；如果动物和农业用途被削减到最低限度；如果家用消毒剂不再掺入持久的杀菌剂，那么我们或许能够扭转局面。好的细菌可能会取代坏的细菌，我们现有的药物可能再次能够承担重任。
利维的希望基于进化论的一个基本原则：如果你得到一些东西，你通常也必须放弃一些东西。似乎，在获得对抗生素的能力时，细菌必须将能量从其他需求中转移出来。例如，一些耐药细菌就不能很好地繁殖——它们很难为后代制造必要的蛋白质组成部分。这是进化论的交换。如果对细菌产生耐药性的巨大压力得到遏制，那么剩下的易感微生物可能会超越那些更强壮但相对贫瘠的同类。这样我们就可以回到黄金时代了。
别指望了，人口和进化生物学家布鲁斯·莱文建议道。他指着挂在他亚特兰大埃默里大学办公室里的一件T恤。上面印着一句话：你再也回不去了。最近的实验让他得出了这个悲观的评估。
两年前，莱文和他的学生巴萨姆·托梅（Bassam Tomeh）从附近一家日托中心的25名幼儿的尿布中采集了细菌样本。当他们分离出常见肠道细菌大肠杆菌的样本时，他们发现四分之一的细菌对链霉素抗生素具有耐药性。乍一看，这一发现令人不安，但并不罕见——毕竟，耐药大肠杆菌已成为当今生活中一个不祥的事实。但仔细观察却敲响了警钟。莱文惊呼：“医生们在过去30年里几乎从未使用过链霉素。”出于某种原因，这些细菌仍保留着难以维持且不再需要的防御机制。
为什么？这就是莱文和同事斯蒂芬妮·施拉格（Stephanie Schrag）和维罗尼克·佩罗（Véronique Perrot）着手发现的原因。他们首先培养了160代（18天）大肠杆菌，这些大肠杆菌因染色体上的幸运突变而对链霉素产生耐药性。然后，研究人员让这些细菌与一批易感菌株对抗，将两者都倒入培养皿中，观察哪个能更有效地繁殖。根据过去的经验，他们预计耐药细菌因蛋白质制造能力不足而会失败或恢复敏感性。结果出人意料——这些细菌保留了耐药性，并且与它们的高繁殖率同类几乎一样健康。这些耐药细菌不再是蛋白质制造能力差的细菌。研究人员认为，它们身上发生了一些事情——很可能是一种补偿性突变弥补了它们的弱点。
为了验证他们的猜测是否正确，莱文、施拉格和佩罗将一些耐药细菌的耐药基因替换为赋予敏感性的基因，使其再次易感。当他们在另一场繁殖竞争中将这些经过修饰的微生物与它们的耐药配偶放在一起时，基因改造后的微生物惨败。无论这种补偿性突变是什么，它都需要与最初的耐药基因配对。如果失去了这种伙伴关系，细菌就束手无策。因此，孩子们尿布中的细菌仍然具有耐药性就不足为奇了。如果恢复敏感性，就意味着彻底失败。一旦它们以这种方式补偿了防御策略的缺点，它们就必须保持耐药性，否则就会死亡。确实，再也回不去了。
故事还剩下一部分：发现补偿机制是如何发挥魔力的。埃默里团队最近发现，至少有三个基因会修饰细菌的蛋白质制造工厂——核糖体，而核糖体也是链霉素的作用靶点。这种药物通过与工厂结合并使其失活而发挥作用。然而，耐药基因通过改变核糖体的形状，成功地阻断了药物——但这代价是减慢了蛋白质的产量。莱文说：“最初的耐药基因搞乱了核糖体。这降低了细菌的适应性，但也阻断了链霉素的作用。这些其他突变使核糖体恢复到相当好的状态。但是当我们把这个恢复的核糖体放入原来的敏感细菌中时，它们反而变得更糟了。”这就像一个机械师重新调整了汽车的燃油系统，以补偿一个有故障的化油器。但是当化油器被替换回原来的功能部件时，这两个系统相互抵消，汽车就无法启动了。
所有这些都描绘了一幅黯淡的画面。如果莱文的发现反映了外部世界正在发生的事情，我们可能要承受我们所播种的一切。“对我来说，我们甚至能否减缓这种耐药性进化的过程尚不清楚，”他说。“也许布鲁斯是对的，”利维承认，“也许你无法在将耐药细菌变回易感细菌方面回到过去。但这并不是重点。重点在于这是一场数字游戏。”
他所说的数字涉及耐药菌和易感菌的比例。如果耐药菌占主导地位，那么它们无法恢复敏感性就显得很重要。但如果易感菌数量超过耐药菌，那么尽管其他细菌顽固不化，脆弱的细菌仍可能获胜。利维喜欢引用一项法国研究，该研究表明，当肠道被耐药大肠杆菌困扰的人只食用消毒食品时，主要微生物的性质发生了变化。易感菌再次超过耐药菌。要么是耐药细菌被进入商业食品的增援部队增强了，要么是食品中含有抗生素，这些抗生素诱导微生物繁殖，同时破坏它们的竞争对手。无菌、无药的消毒食品扭转了这一趋势。
三项美国医院研究表明，停用抗生素后，耐药细菌就会消失，这进一步证明了这一点。在明尼阿波利斯退伍军人事务医疗中心，当不再使用庆大霉素治疗由各种耐药肠道细菌（包括大肠杆菌）引起的感染时，耐药水平相应下降。图森和弗吉尼亚州里士满的退伍军人事务医疗中心的研究记录了抗生素克林霉素和引起腹泻的耐药细菌艰难梭菌的类似结果。停用克林霉素，耐药细菌就会在几个月内消失。
“这是相当引人注目的数据，”利维说，“它告诉我们，细菌有进有出。有些留下，有些离开。我们希望易感细菌留下。”
实现这一目标的一种方法可能是用良性、对药物敏感的细菌来填充我们的身体。马德里微生物学家费尔南多·巴克罗（Fernando Baquero）称之为生态干预。“这应该被视为一个生态问题——我们肠道的生态问题，”他解释道，“耐药细菌正在改变我们的正常菌群。我们的菌群自人类物种诞生以来就与我们共同进化。我们不知道这种正常生态改变的长期后果。我们应该储备敏感细菌来重新定殖我们。我们应该建立敏感细菌库。”
利维表示赞同。“我们只需引入易感细菌，然后清除耐药细菌。例如，引入易感大肠杆菌。日复一日地饮用。你认为会发生什么？耐药菌株会留在那里吗？不！它们会被排出，易感菌株会占据主导地位。”
这种方法正在畜牧业中得到应用。今年3月，美国食品药品监督管理局批准了一种喷雾剂，其中含有从成年鸡肠道中分离出的29种细菌。这些细菌是小鸡通常从母亲那里获得的，但孵化场出生的小鸡缺乏。小鸡被喷洒混合物后，在梳理羽毛时会摄入这些细菌。
到目前为止，结果是令人鼓舞的（在日本，这种喷雾剂已经上市一年多，取得了巨大成功）。这种有益细菌的喷雾不仅通过占据有害细菌本会寄居的生态位来保护小鸡免受病原细菌——特别是沙门氏菌——的侵害，而且还抑制了抗生素的使用。因为谁会想给这些动物使用抗生素来杀死正在保护它们的细菌呢？
利维认为这种方法可以作为人类实践的典范。但要伴随这种方法而来的改变清单令人望而生畏：教育和更准确的诊断导致更少、更合适的抗生素处方；在畜牧业和农业中限制使用抗生素；减少家用消毒剂中抗菌剂的使用。所有这些不仅要在美国进行，还要在世界各国进行，其中一些国家对抗生素的使用甚至更为挥霍。
“与抗生素使用相关的社会行为根深蒂固，”莱文观察道。例如，舒梅克不愉快的遭遇和莱文自己在日托中心的经历。“在我们进行研究的六个月里，大多数孩子都在使用抗生素。至少有一个孩子使用了五种不同的抗生素。另一个孩子接受了三重抗生素治疗——预防性的！她甚至没有生病。”他耸了耸肩，“这些孩子的父母来自埃默里大学和疾控中心。所以这不是一个不开明的群体。如果你不能改变他们的想法，你又如何改变大多数人的想法呢？”
如果，尽管说了这么多，做了这么多，谨慎使用能够实施——如果它根本不起作用呢？未来的岁月可能确实会很严峻，被世界幸运地区在过去半个世纪中不必面对的残酷现实所灼伤。细菌正在提醒我们谁才是老大。
