普瑞奥（Prialt），一种革命性的止痛药，效力是鸦片类的1000倍，且没有成瘾性副作用。Aggrastat。Byetta。Captopril。Integrilin。Prialt。这些药物有什么共同点？当然不是它们的作用。从心绞痛到糖尿病，它们治疗不同的疾病或病症，并且都有非常不同的市场。它们由不同的公司销售，并在世界各地不同的实验室中被发现。但它们都有一个简单的共同点：它们来自动物毒液。Aggrastat是从锯鳞蝰蛇（Echis carninatus）的毒液中发现的。Byetta？来自希拉毒蜥（Heloderma suspectum）的一种肽。Captopril和Integrilin分别在其他蛇类（Bothrops jacara和Sisrurus milarius）中发现，而普瑞奥——一种止痛效力是鸦片类1000倍且无成瘾性副作用的止痛药——是从不起眼的鸡心螺（Conus magus）的毒液中发现的。这五种仅仅是首批上市的毒液衍生药物。另外五种目前正处于临床试验阶段，还有至少六种已在其他国家获批使用或正在开发中。在未来几十年里，来自地球上一些最致命动物的十几种药物可能会进入全国各地的药店。考虑到研发一种新药需要花费超过10亿美元，制药公司正在对有毒动物进行大量投资——而且有充分的理由。这些物种经过数百万年的进化，已经完善了它们的毒素，使其成为我们在潜在新疗法中所寻找的：有效、高效、特异。科学家们现在正在利用尖端的蛋白质组学、转录组学和基因组学技术，开始对各种有毒动物进行挖掘，希望在它们的刺、牙或尾刺中找到下一个重磅药物。只有一个问题：携带着这些丰富潜在药物的有毒动物正以惊人的速度从地球上消失。超过10%的蛇类面临灭绝威胁。科学家估计，数万种昆虫物种濒临消失；仅在美国，就有50种蚂蚁自20世纪60年代以来就未曾出现过。事实上，我们星球上的大部分生命都处于崩溃的边缘。地球正在经历其40亿年历史中的最严重的物种大灭绝事件。随着物种一个接一个地从我们的世界消失，它们所锁在毒腺中的救命药物宝库也随之消失。其中一些动物的毒液已经被收集。几十年来，科学家们一直在从地球上最危险的动物身上提取毒液来制造抗毒血清。其中许多已经干燥并留下一两小瓶毒液以备后用。这些小瓶已经干燥了几十年，放在架子上，似乎并没有太在意它们的内容有多么珍贵。直到布莱恩·弗莱（Bryan Fry），一位来自昆士兰大学的毒液研究摇滚明星，决定掸去灰尘，看看里面还有什么。
1935年收集的一小瓶虎蛇毒液，这是AVRU历史收藏中的许多样本之一。图片来源：Bryan Fry 弗莱在他的许多国际合作者的帮助下，检查了52种不同年代的毒液样本——其中一些已有80年历史。这些毒液本身来自已故的斯脱劳恩·萨瑟兰（Straun Sutherland）的古老毒液收藏，他是一位有影响力的毒液研究者，对多种抗毒血清的开发至关重要。该收藏保存在萨瑟兰于1994年离开联邦血清实验室后创立的澳大利亚毒液研究单位（AVRU）。弗莱将这些“陈年毒液”与来自相同或相似物种的新鲜毒液进行了比较，观察了蛋白质组学特征、生物活性和免疫原性的差异。“我们研究的一些澳大利亚毒液可能是从一系列独特的岛屿虎蛇上采集到的唯一样本，这些蛇现在正受到栖息地破坏的威胁，”弗莱补充说。有些样本来自死亡蝰蛇，这些蝰蛇来自甘蔗蟾蜍已经消灭了该物种的地区。“不同物种的毒液之间存在广泛的差异，因此每个毒液样本都是宝贵的资源，”弗莱解释说。他从未忘记，大多数样本现在已经不可能获得。“知道这些样本绝对是不可替代的，这带来了一点额外的压力！”他说。“它们可能代表着发现濒危蛇类毒液中隐藏的潜在奇效药物的最后机会。”其中一个样本是第一条被活捉的沿海太攀蛇的毒液。不幸的是，这起毒液的背后隐藏着一个悲伤的故事——20岁的业余蛇类收集者凯文·布登（Kevin Budden）在捕获它时被致命咬伤。“我想杀了它，但他不让我，”1950年7月，《开恩兹邮报》引述了送布登和这条宝贵蛇类去当地专家鉴定的人吉姆·哈里斯（Jim Harris）的话。“他一直说这对于科学研究很重要，他特意来到北部远方就是为了捕捉一条。”布登在被咬一天多后在医院去世，但他所杀的太攀蛇的毒液被用来免疫几匹马，从而制造出第一种太攀蛇抗毒血清。这种抗毒血清在五年后开始挽救生命。“能够使用这些样本，我感到非常荣幸，”弗莱解释说，“因为它们具有巨大的历史意义。”即使经过几十年的储存，陈年毒液仍然含有强效毒素。弗莱惊讶地发现，简单的玻璃瓶就像微型时间胶囊，而且，令人惊讶的是，大多数毒液的生物活性几乎与新鲜采集的样本一样。“1960年和1961年收集的死亡蝰蛇样本——即使在当时，它们仍然能迅速阻断神经通信。20世纪50年代太攀蛇和虎蛇的毒液在低剂量时仍然能减缓血液凝固，但在高剂量时会立即凝固。考虑到这些毒液只是简单地干燥储存，用橡胶塞密封在玻璃瓶中，而且经常在室温下保存，它们的活性尤其令人瞩目。不过，塞子形成的密封是关键。密封受损的样本降解得更厉害。“弗莱说，‘结果表明，妥善储存的毒液在几十年内仍然具有科学价值。’尽管这项研究回顾了过去，弗莱还是很快指出了这些发现的当前意义。他和他的合著者特别强调了现在就从物种中收集毒液的重要性，以免它们永远消失。“对于稀有和濒危物种的毒液，目前在世界任何地方的收藏品中都没有，必须收集并妥善储存以保护不断减少的生物资源，这一点至关重要，”他们在论文讨论中写道。“正确储存这些样本尤其重要，因为全球许多有毒蛇类物种正在减少，而且新鲜毒液可能很难获得，”弗莱补充道。这项研究只是表征陈年毒液的第一步。弗莱和他的同事们计划继续他们的研究，评估古老样本以及尚未测试的更多毒液中的不同蛋白质、肽和小分子。他们将收集的数据对于评估毒素作为药物的潜在用途至关重要——发现普瑞奥的科学家们也是从类似的起点开始的。谁知道呢？也许下一个毒液衍生药物将来自一种近100年前就已不复存在的动物。引文：Jesupret, C. ... Fry, BG. (2014) Vintage Venoms: Proteomic And Pharmacological Stability Of Snake Venoms Stored For Up To Eight Decades. Journal of Proteomics, 2014年1月14日在线发布。DOI：10.1016/j.jprot.2014.01.004
