加州大学欧文分校化学教授 Ken Shea（右）和博士生 Jeffrey O'Brien（左）开发了一种潜在的新型广谱蛇毒解毒剂。图片来源：Steve Zylius / UCI 在美国、澳大利亚和英国等国家，人们很容易忘记蛇咬伤是一个严重且被忽视的全球性医疗问题。据估计，每年有高达 450 万人受到蛇的毒害；其中约一半人遭受严重伤害，包括肢体损失，超过 10 万人因此死亡。如果能够更快、更方便地获得能够靶向和灭活蛇毒的治疗方法，这种发病率和死亡率在很大程度上是可以避免的。但有效的抗蛇毒血清难以生产，成本高昂，通常需要冷藏等储存和处理措施，而这些措施在遭受毒蛇侵扰的偏远农村地区根本无法实现。为了解决许多问题，新一代研究人员开始寻找替代方案，希望找到稳定、廉价且有效的广谱蛇毒解毒剂。加州大学欧文分校的一个研究小组最近宣布了一种有前景的新候选药物：一种可以中和蛇毒中最危险的一类蛋白质毒素的纳米凝胶。在上周发布的新闻稿中，由化学教授 Ken Shea 领导的科学团队引起了人们对其最新论文的关注，该论文揭示了这种新的潜在疗法，该论文已于 12 月与 Shea 的博士生 Jeffrey O'Brien 作为主要作者一同发表在《美国化学会杂志》上。该团队将这种由易得的丙烯酰胺衍生物组成的聚合物纳米凝胶材料称为“纳米解毒剂”。为了找到合适的纳米凝胶组分组合，研究人员将化学配方与蛇毒中最毒的一类蛋白质——磷脂酶 A2（简称 PLA2）——进行了对抗。PLA2 是酶，通常会切割磷脂（构成细胞膜的脂肪分子），对我们身体的日常功能至关重要。但通过加速进化，蛇已经将这些有益的酶转化成了具有多种有害作用的强效毒素。由于 PLA2 在三大毒蛇家族的毒液中含量丰富，因此任何有希望的广谱蛇咬伤治疗方法都将其作为目标。当 UCI 研究人员测试潜在的纳米凝胶配方对抗一系列蛇毒 PLA2 时，他们发现一种能够隔离和中和多种蛇毒的毒素，阻止毒素杀死人类红细胞（对于化学爱好者：选择的纳米凝胶由 20% 的丙烯酸，40% 的 N-苯基丙烯酰胺，38% 的 N-异丙基丙烯酰胺和 2% 的 N,N′-亚甲基双(丙烯酰胺)组成）。然后，他们进一步调整了四种组分的相对比例，以抑制蜂毒的主要 PLA2——蜂毒肽，从而制成一种在低至 63 μg/mL 的浓度下就能保护血细胞的配方。一旦优化，他们还测试了新配方对培养的人类细胞系的安全性，未发现细胞毒性证据。然后，是时候将他们的纳米解毒剂进行更严峻的测试了：它能否在人体血清中选择性地抑制蛇毒 PLA2？毕竟，毒液一旦进入体内，就会被稀释到血液中，所以任何潜在的蛇咬伤治疗方法都必须能够选择性地靶向毒素，而放过血液中的其他蛋白质。因此，研究人员将纳米解毒剂添加到人体血清中，并观察它是否会与血清蛋白结合。好消息是：没有。然后，他们添加了来自莫桑比克吐眼蛇（Naja mossambica）的蛇毒 PLA2。纳米解毒剂确实与这些毒素结合，同时放过了人体血清蛋白。O'Brien 在新闻稿中说：“目前的抗蛇毒血清对特定类型的蛇非常有效。而我们的似乎能够广泛地阻止跨越许多大陆的物种细胞破坏，这意义重大。”但最重要的是，“我们的治疗成本仅为现有疗法的零头，而且与现有疗法不同，它不需要冷藏。”然而，尽管迄今为止的结果很有希望，但关于纳米解毒剂在活体生物中效果如何，还需要进行更多研究。在实验室环境中阻止蛇毒 PLA2 引起的红细胞裂解是一个不错的开端，但它只是概念验证的最低要求。研究人员需要证明该凝胶能够有效地对抗各种蛇毒毒素，并在活的、中毒的动物身上起作用，然后才能将其视为人类可能的治疗方法。正如从事药物研发的任何人都会告诉你的那样，在试管中有效的化合物与有效、廉价且对人类安全使用的药物之间存在巨大差异。当然，将纳米解毒剂从实验室推向临床试验并最终推向市场将耗资不菲。将一种有前景的化合物转化为药物的平均成本为 26 亿美元（以及十多年的工作！）。因此，研究人员在新闻稿中特别提到他们正在积极寻求私人和公共资金以继续研发，这并不令人意外。资深作者 Ken Shea 表示：“我们还有更多工作要做，这就是为什么我们正在寻求相当大的资源注入。”实验室是否能找到这些资源，以及如果找到了，纳米解毒剂是否能实现研究团队的崇高希望，还有待观察（就像所有潜在的革命性疗法一样，重要的是要记住，大约只有一半的医学突破报告最终能够经受住进一步的审查）。为了全球数百万遭受蛇咬伤的患者，让我们拭目以待。
引文：O'Brien, Jeffrey, et al. "Engineering the protein corona of a synthetic polymer nanoparticle for broad-spectrum sequestration and neutralization of venomous biomacromolecules." J. Am. Chem. Soc., 2016, 138 (51), pp 16604–16607. doi:10.1021/jacs.6b10950
