杰瑞·席尔瓦的身体并非为21世纪初的生活而设计。这位44岁的金融分析师住在马萨诸塞州的谢伯恩，他大部分时间都坐在书桌前，追踪高科技股票。这与他的墨西哥祖先的生活大相径庭，他们的祖先们曾日复一日地在瓜达拉哈拉附近锄地、种植玉米和捕鱼。席尔瓦的食物绰绰有余，而他的祖先们却常常忍饥挨饿。生活方式的巨大差异在去年1月变得异常明显，当时他被诊断出患有糖尿病。这种与饮食不当和久坐不动的生活方式密切相关的疾病，正日益呈现出一种流行病的态势，全球数百万人正面临着现代世界的一个核心悖论：丰衣足食的生活方式可能是致命的。
这个星球上有1.94亿人患有糖尿病，是25年前的两倍。预计在未来25年内，这一数字将再次翻倍。但这些数字仅代表那些血糖水平高到足以明确诊断的患者。最近的研究表明，这场瘟疫可能比这严重得多，影响着更多的人群，他们正缓慢但稳定地发展出身体对胰岛素的抵抗，可以被归类为糖尿病前期。在这些人被正式诊断的很久以前，他们的视力、心脏和其他器官就已经受到了攻击。在美国，有4100万已知的糖尿病前期患者和1800万糖尿病患者，约占美国人的五分之一。
这场日益严重的流行病带来的实际后果是惊人的。在美国，每年有4万名糖尿病患者患上肾脏疾病，高达2.4万人失明，8.2万人因血管衰竭而截肢（脚趾、脚或腿）。最近，研究人员发现了糖尿病与阿尔茨海默病等神经退行性疾病之间令人担忧的联系。糖尿病和胰岛素抵抗可能导致抑郁、认知功能下降和大脑结构的不利改变。糖尿病可能使人的寿命缩短多达20年，并使美国每年损失至少1300亿美元。
在全球范围内，糖尿病和糖尿病前期患者数量高达数亿，并随着亚洲、拉丁美洲和非洲国家的发展而迅速增长。如今在非洲，超重和肥胖的儿童是饥饿儿童的三倍。风险最高的是那些祖先曾从事自给自足生活的人。“我们坐在一颗定时炸弹上，”洛杉矶儿童医院的医生兼研究员、美国糖尿病协会前主席弗朗辛·考夫曼说。“这个问题正在全球蔓延，而且越来越糟。”
为什么会发生这种情况，以及它如何发生的分子机制，是医学研究中最受关注的领域之一，但确切的答案尚未出现。“我们有一些理论和想法，但关于胰岛素抵抗的确切遗传学方面，还没有具体结论，”斯坦福大学的杰拉尔德·里文说，他是2型糖尿病的先驱研究者，2型糖尿病困扰着95%的糖尿病患者。2型糖尿病通常在晚年出现，但在过去二十年里，2型糖尿病在儿童和青少年中的发病率翻了四倍，这与体重增加的趋势同步。1型糖尿病通常发生在胰腺停止工作、不再产生胰岛素时，发病相对较早。
糖尿病的发生频率和增长并未被制药公司忽视——至少有20家公司正在积极寻找治疗方法，至少有40种新药正在试验中。然而，这些药物都无法治愈。“而且许多都会失败，”里文说。
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与糖尿病一样，糖尿病前期是在空腹血糖水平升高超过正常值——每分升100至126毫克——时诊断出来的。血糖升高通常伴随体重增加，但并非总是如此。过多的炸薯条、土豆泥、含糖苏打水和白面包会导致胰岛素抵抗，这是糖尿病前期和完全确诊的糖尿病患者的根本缺陷。当细胞开始抵抗吸收葡萄糖时，就会出现这种情况。每一个2型糖尿病患者和糖尿病前期患者都存在胰岛素抵抗，这会刺激胰腺产生更多的胰岛素。这会给胰腺细胞带来压力，直到它们最终部分或完全停止工作，迫使患者注射胰岛素。
胰岛素抵抗可能仅仅因为吃得太多和缺乏运动而产生。当患者的血糖水平升高时，医生可能会给出一些非常有效的建议：“减掉5%的体重并保持下去。”即使在似乎与基因相关的糖尿病病例中，例如那些基因设定了一个人身体需要的燃料更少，如果通过定期检查足够早地注意到胰岛素抵抗的进展，运动和适度的饮食改变也能发挥奇效。
糖尿病前期发生得缓慢而隐蔽。细胞逐渐对胰岛素产生抵抗，而胰岛素是身体为处理餐后血液中升高的葡萄糖水平而产生的。胰岛素就像钥匙一样可以打开细胞外膜的锁，启动将葡萄糖转化为能量的细胞内机制。人体在燃料供应恰好等于细胞的能量需求时工作得最好。
然而，我们的身体是为了在食物稀缺时通过利用食物充裕的时机来补偿而设计的。一种方法是将过量的葡萄糖转化为脂肪，以便在食物匮乏时储存。在古代的草原上，当猎人杀死一头角马，所有人饱餐几天，将多余的食物储存在脂肪细胞中，这就是这种情况的表现。另一种方法是在食物匮乏时，细胞通过变得胰岛素抵抗来减缓葡萄糖的加工，这可以阻止胰岛素进入细胞，从而在本质上配给葡萄糖供应，使其持续更长时间，同时也会产生强烈的饥饿感，驱使人们寻找食物。20世纪60年代的研究人员推测，现代肥胖和糖尿病易感人群可能继承了这两种应对丰收和歉收的古老方法。
1962年，詹姆斯·尼尔提出，早期狩猎采集者拥有“节俭基因”，可以帮助他们在食物充足时加速脂肪积累，从而得以生存。哈佛大学乔斯林糖尿病中心的医生兼研究员艾莉森·戈德芬说，一个人与狩猎采集祖先的时间越近，“体重增加的发生率就越高”。1966年，乔治·卡希尔提出了一个不同的节俭基因情景，他推测这种基因实际上是导致胰岛素抵抗的。这一观点得到了许多有家族性胰岛素抵抗史的糖尿病和糖尿病前期患者的高发率的支持。此外，虽然所有糖尿病患者都有胰岛素抵抗，但并非所有人都肥胖。这两种理论都可能有助于解释我们这个时代糖尿病的爆炸式增长。
进化论者认为，有些人即使体重增加也不容易患糖尿病，因为他们的祖先拥有稳定且充足的食物供应。这使他们得以进化，不再需要节俭基因。这种观点被称为“肥沃新月理论”，以农业最早出现的地区命名，支持这一观点的是来自中东和欧洲的移民糖尿病发病率较低。尽管如此，戈德芬指出，无论是患病还是未患病的人群，个体差异都很大——有些人很瘦但患有糖尿病，有些人非常肥胖但未患糖尿病。目前还没有任何一种理论能解释所有可能性。
即使没有一个全面的理论来解释糖尿病的个体差异，研究人员在发现疾病的工作机制方面也取得了进展。科学家们迄今已确定了约250个与食欲、胰岛素抵抗、新陈代谢和脂肪储存相关的基因。随着研究人员应用超快速微阵列技术（用于扫描疾病突变的基因芯片）来寻找相关的DNA，这一数字还在不断增长。这些努力包括美国国立卫生研究院的糖尿病基因组解剖项目以及另一项由NIH资助的项目——国际单倍型图谱项目，该项目正在绘制人类基因组中称为单倍型的区域图谱，这些区域的潜在DNA会影响糖尿病等常见疾病。
对于每30名糖尿病患者中的1名来说，基因已被证实起决定性作用，特别是在称为青年发病型糖尿病的DNA组合中，其中包括导致胰腺产生胰岛素不足的突变。对其他人而言，基因关联性很弱。尚未找到确定的糖尿病基因。在乔斯林，研究员安德烈·克罗列夫斯基研究了140个糖尿病家族，发现了两个染色体上的突变。只有40%的家庭存在这种情况。其他家庭则没有能够解释该疾病的基因。这表明不存在主要的糖尿病基因。但许多基因可能对一个人是否患有糖尿病产生中等影响，而许多其他基因可能产生轻微影响。
各种基因组合的结果可能令人困惑：有些人可以暴饮暴食导致完全的糖尿病，却找不到已知的基因来归咎。另一些人则存在胰岛素抵抗，并产生大量的胰岛素来补偿，但他们从未发展出糖尿病。少数糖尿病患者不肥胖，饮食健康，并进行锻炼。“这些人患有非常强的遗传基础，”里文说。
致力于解析分子答案的实验室已经取得了一些进展。去年夏天，耶鲁大学和霍华德·休斯医学研究所的杰拉尔德·舒尔曼将线粒体——细胞中燃烧脂肪和葡萄糖产生能量的部分——牵涉其中。他怀疑，易患2型糖尿病的人体内的线粒体产生的能量较少，导致细胞对燃料的需求降低，从而引发胰岛素抵抗。舒尔曼使用磁共振光谱仪测试老年人的线粒体输出。他发现，随着年龄的增长，他们的细胞能量产生会下降，这也许可以解释为什么糖尿病与衰老有关。舒尔曼最近还测试了父母患有糖尿病的、健康、精瘦的20岁年轻人，并发现他们体内的线粒体产生的能量也较少，并且有一定程度的胰岛素抵抗——这是他们将来会患糖尿病的有力指标。
研究人员还在试图弄清脂肪在糖尿病中的作用。“所有的问题都始于脂肪，”乔斯林肥胖临床项目主任奥萨马·哈姆迪说。“真是讽刺，在现代，我们终于能让大量人口吃饱了，”他说，“但我们的身体并不是为如此多的食物而设计的。”临床研究表明，所有额外的糖分都被储存在我们祖先用来储存能量以备饥荒的脂肪细胞中。但是，当脂肪细胞被撑得过满时，它们就开始在中心死亡，引发一系列有害反应，包括当免疫系统试图处理腐烂时产生的慢性炎症，以及毒素堆积，进一步损伤细胞并加剧胰岛素抵抗。
“想象一下，你买了一些食物，储存在架子上，然后你又买了更多食物，”哈姆迪说。“你需要更多的空间，所以你扩大了架子空间，但你最初买的食物并没有被吃掉，所以它就腐烂了。这基本上就是脂肪细胞发生的情况。”随着脂肪细胞的膨胀，身体试图将葡萄糖储存在其他组织中，包括肝脏、肾脏、心脏、肌肉和血管，在那里，腐烂的过程开始发生。
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用于治疗糖尿病的药物分为四类：刺激胰腺产生更多胰岛素的药物；降低细胞胰岛素抵抗的药物；帮助身体利用胰岛素的药物；以及减缓或阻止淀粉分解的药物，从而降低血糖水平。这些药物单独使用或组合使用，在一些患者身上效果好，在另一些患者身上效果不佳。它们只能与严格的饮食结合使用，并且需要频繁的验血来监测葡萄糖水平。没有任何药物能治愈任何东西。“它们只能减缓疾病的进展，”Novartis公司（Starlix胰岛素细胞增强剂的制造商）的首席研发官保罗·赫林说。
根据美国制药研究与制造商协会的数据，Novartis是正在进行人体试验的新药的众多公司之一。新一代药物中的大多数作用是阻断引发糖尿病症状的特定蛋白质的作用，或者通过溶解脂肪或控制食欲来减轻肥胖。其他公司则提供现有药物的升级版本，或者能够提高胰岛素效力或方便其递送的方法。一些不在列表中的药物已在人体试验中失败，通常是因为不可接受的副作用。
药物竞赛中的一个新近竞争者是一种长期以来已知能降低血糖的化学物质——它属于水杨酸盐化学家族，是阿司匹林的一种衍生物。它是一种阿司匹林版本，在大剂量服用时不会引起内出血。2002年，乔斯林研究员史蒂文·肖尔森知道水杨酸盐可以阻断NFkB的作用，NFkB是肝脏中一个主要的基因开关，它有助于启动一系列基因，导致与糖尿病相关的慢性低度炎症。肖尔森已经确定，体重增加和西式饮食会触发NFkB的增加，NFkB长期以来一直是类风湿关节炎更严重炎症和疼痛的罪魁祸首。他在阅读了一项研究，证明水杨酸盐能阻断类风湿关节炎患者的NFkB后，想到了将水杨酸盐用于糖尿病。他推断，如果高血糖激活NFkB，导致炎症，那么阻断NFkB不仅可以减轻炎症，还可以降低血糖水平。令人惊讶的是，他发现另一位研究人员在100多年前就有这个想法。他在查阅文献时，发现了一篇由德国医生威廉·埃布斯坦在1876年撰写的论文。
埃布斯坦报道说，他给一名患有“真性糖尿病”（现称为糖尿病）的58岁男性患者服用了大量的柳树皮提取物，或水杨酸钠，这是阿司匹林的主要成分。（在水杨酸钠中加入乙酸，即普通醋，即可制成阿司匹林）。该男子的尿糖水平显著降低。埃布斯坦每天给他10克水杨酸盐，这是治疗头痛的正常剂量的10倍以上。肖尔森说，他的团队使用的剂量大约是这个剂量的一半。他和艾莉森·戈德芬已经在乔斯林对36名患者（包括杰瑞·席尔瓦）进行了水杨酸盐试验。结果尚未汇总，但早期的试验证明水杨酸盐不仅能降低血糖，还能降低甘油三酯。席尔瓦还不知道他的结果，但他怀疑自己属于接受安慰剂的对照组，因为他没有注意到任何反应。戈德芬说，水杨酸盐的缺点是剂量大，相当于每天20片阿司匹林。“我们不知道长期使用这么大的剂量是否安全。”
没有任何药物像每周七天运动和遵循健康饮食一样有效地治疗糖尿病。奥萨马·哈姆迪喜欢谈论糖尿病预防项目，这是一项在美国乔斯林和其他地方进行的大型国家研究，该研究测试了运动和饮食与药物治疗的效果。该研究将糖尿病前期患者分为一组对照组和两个实验组——一个组的受试者进行锻炼并控制体重，另一个组的受试者服用二甲双胍，这是一种能改善肝脏胰岛素敏感性的药物。第一组的参与者平均减掉了7%的体重，风险降低了58%。服用二甲双胍的参与者减掉了约4磅，风险降低了31%。“即使减掉这么少量的体重，”哈姆迪说，“5%到7%，也能显著降低患糖尿病的风险。”
席尔瓦寄希望于此。去年冬天他被诊断出糖尿病时，他的医生给了他格列本脲。但这种药物导致他出现低血糖——血糖过低。他感到头晕，于是选择在家里的跑步机上长时间散步和骑自行车。在一个最近的周日，他观看了他最喜欢的橄榄球队爱国者队的比赛。但他没有像以前那样“坐在沙发上喝啤酒”。他在跑步机上走了七英里，模拟他祖先更活跃的生活方式。到目前为止，席尔瓦已经减掉了25磅，血糖也下降了65%，接近正常水平。他仍然有风险，但他希望保持体重减轻能够缓解疾病可能的并发症。“我有一个7岁的女儿，”他说，“我想活着看到她长大。”
