可编程 DNA 链如何控制身体的愈合

Alec Nielsen 在他的笔记本电脑上输入了几行代码，另一个窗口中便出现了一个电路示意图。然而，与大多数设计电路的人不同，他设计的不是计算机芯片，而是 DNA 链。

Nielsen 和越来越多的研究人员希望利用生物细胞的生化过程，将它们变成微型机器人——一部分是活物，一部分是可编程机器。有一天，当你的身体在追捕癌细胞、抑制过度活跃的免疫反应或调节肠道微生物群方面力不从心时，这些细胞机器人可能会介入。

麻省理工学院生物工程师、Asimov 生物技术初创公司联合创始人 Christopher Voigt 表示，这项愿景的关键在于控制细胞如何感知和响应其环境。在自然界中，细胞通过在不同条件下、在不同时间开启不同的基因来做到这一点。Voigt 说，所有这些活动都由 DNA、RNA（执行 DNA 指令的分子）和蛋白质分子之间的复杂相互作用来控制。

研究人员通过制造这些基因相互作用的简化、合成版本，即基因电路，来控制细胞行为——并且他们越来越多地制造出基于计算机逻辑的电路。计算机芯片由数十亿个晶体管组成，这些晶体管在微型导线中开关电流。晶体管连接在一起形成逻辑门，其输出由接收到的输入类型决定。例如，与门（AND gate）只有在所有输入端都有电流输入时才允许电流流出，而或门（OR gate）只需要一个输入。不同逻辑门的组合使智能手机、计算机和互联网能够运行程序、处理数据以及发送和接收信息。

这些合成生物逻辑电路不使用晶体管，而是使用特制的 DNA 或 RNA 链。这种生物逻辑在细胞机器人中独立于正常的细胞功能运行。该逻辑决定了何时激活机器人基因的条件合适，这些基因可以执行各种有益的任务，例如产生杀死癌细胞的蛋白质、将干细胞转化为特定的细胞类型或调节免疫系统。

Voigt 说：“你可以想象设计整个生物体来做它们通常不能做的事情。”

计算愈合

合成生物学的先驱之一、麻省理工学院的另一位生物工程师 James Collins 表示，尽管还处于早期阶段，但在过去的几年里，研究人员已经常规地赋予细胞基本的计算能力。许多研究人员开发出了具有简单逻辑形式的细胞：基于与门和或门的开关。Synlogic 公司是一家 Collins 共同创立并为其提供咨询的生物技术公司，该公司正在开发多种疗法，这些疗法在细菌中使用这种类型的逻辑开关。例如，这种工程化的益生菌旨在通过检测血液中过高的氨含量来清除氨，从而治疗罕见的遗传性代谢疾病。

Collins 说，Synlogic 公司还在开发更复杂的开关，具有多个输入和输出，用于治疗炎症性肠病。这些开关只有在细胞检测到所有炎症生物标志物时才会触发——从逻辑上讲，这是一个多输入与门。当开关触发时，细菌机器人将分泌抗氧化剂和调节免疫系统炎症反应的分子。

瑞士巴塞尔 ETH Zurich 的生物工程师 Martin Fussenegger 已经进行了几项在小鼠模型中的概念验证研究，证明了哺乳动物细胞机器人的潜力。在一项关于银屑病治疗的研究中，工程细胞在检测到两种特定蛋白质水平升高时产生了抗炎蛋白。他说：“所以，如果一个设计细胞需要对银屑病做出反应，它就需要实现与门逻辑。”

这些开关是为活细胞添加计算能力的可能性开端。由于非门（NOR gates）的存在，如果两个或多个输入中的任何一个开启，非门就会关闭，这样细胞就可以阻止基因的表达，如果存在某些生物分子的话。在一篇 2017 年的论文中，一个研究团队表明他们可以在酵母细胞中连接五个非门。另一个团队在人类胚胎细胞中构建了一个三输入、两输出的全加器（一种字面意义上对数字进行加法的电路），它结合了不同类型的逻辑门。这些进展意味着，具有比简单开关更高级计算能力的细胞机器人指日可待。

研究人员一直在构想各种各样的细胞机器人，并且借助 Asimov 使用的 Cello 等软件，设计所需的基因电路相对简单。挑战在于创建逻辑电路的组件，这些组件能够可靠地工作，而不受细胞内自然活动的干扰，并且不会消耗细胞过多的能量或资源。

逻辑免疫反应

构建细胞机器人的另一种方法是利用本身就很聪明的细胞。波士顿大学的生物工程师 Wilson Wong 正在将人类 T 细胞——免疫系统的构成部分——转变为细胞机器人。他的实验室正在开发一种基于 T 细胞的机器人，这种 T 细胞本身就擅长杀死癌细胞。他说：“我们只是让它更聪明一些，并按照我们的意愿做出决定。”

随着 CAR-T 的发展，癌症免疫疗法（一种工程化免疫细胞靶向癌症的疗法）最近变得如火如荼。在 CAR-T 疗法中（于 2017 年 8 月获得 FDA 批准），患者的 T 细胞被取出，经过改造以识别特定类型的癌细胞，然后重新注入患者体内。但目前的 CAR-T 疗法是静态且相对简单的。它们也可能引发患者免疫系统潜在致命的过度反应。

Wong 的实验室开发了一种名为 Split Universal and Programmable (SUPRA) CAR 系统的智能 CAR-T，它可以识别多种癌症生物标志物，并根据患者的癌症程度调整免疫反应的强度。如果癌细胞进化出躲避 T 细胞机器人的能力，它还可以让医生在智能细胞进入患者体内后重新定位它们。

Wong 旨在将这种 CAR-T 概念拓展到癌症治疗之外。他说，通过工程化调节性 T 细胞（这些细胞会抑制身体的免疫反应），研究人员可以开发出针对自身免疫疾病的治疗方法，如类风湿性关节炎、1 型糖尿病和多发性硬化症。Wong 的目标是编程不同类型的 T 细胞并单独控制它们，他将这一概念称为“假肢免疫系统”。他说，医生可以用它来调节患者的免疫反应。“如果你能做到这一点，你就能治疗大量的疾病。”

尽管人类机器人可能在未来很多年里仍然是科幻小说中的内容，但人们很快就有可能在体内拥有细胞机器人游弋。