自由基

加州的阳光在下午的葡萄酒、奶酪、果汁和乒乓球社交活动中落下，国家科学奖章获得者、加州大学伯克利分校生物化学家布鲁斯·艾姆斯向一位前学生极力称赞杀虫剂的好处。他说，杀虫剂能让水果和蔬菜生产得更便宜，这意味着更多的穷人能吃得起。穷人患癌症、心脏病和其他与水果蔬菜摄入不足饮食相关的疾病风险最高。因此，在艾姆斯的世界观里，杀虫剂带来的公共卫生优势远远超过其有害残留物可能带来的任何健康风险。“如果环保署取消所有杀虫剂，”他说，“只会增加水果和蔬菜的价格，导致更多癌症。”“他是不是很棒？”学生滔滔不绝。这是一种典型的反应。在职业生涯中，73岁的艾姆斯屡次成功地传达了不受欢迎甚至荒谬的信息，却丝毫未损自己的信誉。他身材瘦削，举止温和，偏爱条纹衬衫和羊毛开衫，有一种家庭聚会上讲着傻笑话的受人爱戴的叔叔的姿态：“当我感到需要锻炼时，我就会‘跑’我的实验，‘跳过’对照组，然后‘跳到’结论。”他的履历有助于堵住批评者的嘴。艾姆斯在20世纪60年代发明了一种简单的识别致癌化学物质的测试，至今仍在全球范围内使用。他获得了该领域的最高荣誉，发表了450多篇科学论文，并成为现存被引用次数最多的科学家之一。现在，艾姆斯决定从事他职业生涯中最令人瞩目的研究：一项主要依靠常见膳食补充剂来实现身心复原的计划。他在伯克利以及附近的奥克兰儿童医院研究所的研究小组发现了一个简单的配方，能让老年大鼠的思维和行为更像年轻大鼠。“如果我足够幸运，”艾姆斯说，“我们将通过这项研究延长人类的寿命。”但运气只是艾姆斯成功的一个因素。他称自己是着眼大局的人，一个成绩平平的学生，却不知何故在学术界取得了成功，通过将其他科学家的错综复杂的见解整合为连贯的整体。他从不提及勤奋工作。尽管早已过了退休年龄，艾姆斯仍然为实验室而活。“我告诉一个朋友，我正在做我职业生涯中最好的工作，”他说，“他告诉我，我这30年来一直都在这么说。”

“变老就像受到辐射一样，”布鲁斯·艾姆斯说，他职业生涯暮年的目标是寻找对抗——并可能逆转——普通细胞代谢破坏性影响的方法。

在20世纪50年代，艾姆斯开始在国立卫生研究院工作，他当时正在研究如何使细菌DNA突变，以了解更多基因调控。他的工作促使他开发了一种培养皿协议，用于测试一种物质是否能引起此类突变。通过这项测试，艾姆斯和其他研究人员能够证明，大多数致癌化学物质通过损害基因发挥作用——这一发现现在看来显而易见，仅仅是因为艾姆斯帮助证明了它。“这项测试你可以在一个下午完成，而动物癌症测试需要一百万美元，耗时两年，”他说。“我从未申请专利，所以从未从中赚过钱。”但艾姆斯因此声名鹊起。在20世纪60年代末，他带着这份声誉来到伯克利，在那里继续他的癌症研究。在他的一个班级里，他邀请学生对自己日常使用的物质进行艾姆斯诱变性测试。“他们会带来避孕药、大麻，以及他们感兴趣的东西，”他说。“但有一天，一个学生带来了染发剂。它具有极强的诱变性。”艾姆斯识别出了罪魁祸首，染料制造商将其淘汰。他接着证明，当时用于儿童服装的阻燃剂也是诱变剂。艾姆斯的研究结果在当地报纸上报道后，一位名叫洛伊斯·戈尔德的年轻母亲联系了他。艾姆斯对她的问题和统计学背景印象深刻，于是雇用她帮助他建立了一个关于日常和工业化学品毒性的详尽汇编。“她对科学一无所知，但她非常逻辑严密，非常执着，想知道每一个细节，”他回忆道。“我喜欢身边那些要求一丝不苟的人。”致癌效力数据库已成为一个机构，戈尔德至今仍在管理它。但随着艾姆斯审查数据库中的动物测试结果，他对致癌化学物质的立场发生了转变。他和戈尔德已经证明，如果剂量高，一半的化学物质，无论是天然的还是合成的，都会在动物体内引起癌症。例如，霉菌毒素、植物产生的农药和烤咖啡中的化合物在啮齿动物致癌性试验中呈阳性。然而，人们很少接触到如此极端的水平。艾姆斯开始相信，任何东西过多，即使是好东西，也可能足以给身体带来压力并导致癌症。因此，他说，用于大鼠试验的高剂量化合物是毫无意义的。“没有人真正做过对照——他们没有测试随机的天然化学品，”他说。“我们认为，当你用这些巨大剂量测试时，世界上有一半的化学物质会是致癌物。所以我们想说的不是天然化学品特别危险，而是这些是你摄入的大部分化学品，而且命中率完全相同。”艾姆斯也不是说所有人工化学品都是安全的；他只是认为公共卫生优先事项已经偏离。他坚称，如果用于规范农药和工业废物的资金转而用于消除吸烟和改善营养的运动，将挽救更多生命。“我只是认为这都是一些可怕的干扰，”他说。“人们正在被自己的行为所害：饮食、吸烟。”“我认为没有人会否认饮食很重要，”美国国家环境健康科学研究所的毒理学家罗纳德·梅尔尼克说，他与他人合著了一篇长篇驳斥艾姆斯主张的文章。“但他说的却是：‘吃你的菠菜，别担心上面是否有农药。’但为什么不吃农药含量很低的菠菜呢？两者兼得。”梅尔尼克说，如果农民或消费者认真清洗化学残留物，用农药种植的廉价农产品可以变得更安全。“这不是非此即彼的问题。我们需要解决这两个问题。”梅尔尼克还认为，动物研究包括不同剂量的水平，以建立因果关系。“说每一项研究都以高剂量进行是过度概括。我们试图判断可以使用什么剂量而不引起显著的组织损伤。这不仅仅是尽可能多地注入。”无论如何，梅尔尼克和他的同事说，除了等待30年看看接触可疑化学物质的人是否会患癌症之外，没有动物测试的替代方案。哈佛大学流行病学家沃尔特·威利特说，艾姆斯“显然正在扮演一个角色——而且科学界有人必须这样做——有时你需要挑衅性地陈述事情，以激起讨论，让人们批判性地审视他们以前没有审视过的问题。”

艾姆斯接近65岁时，他的思绪转向了衰老的概念。他没有考虑退休、孙辈或棕榈滩。他关于致癌化学物质的研究反而让他开始关注一类对他这个年纪的人来说常常很麻烦的物质：自由基。自由基是高活性分子，会破坏细胞内部。*自由*指的是这些化合物是异类，在细胞社会中没有适当的位置。*基*是生物化学家给带有未配对电子的原子或分子起的名字。未结合的自由基会不加选择地与其他分子结合，剥夺它们的电子，造成灾难性后果——染色体断裂、酶受损和膜穿孔。剥夺电子的过程称为氧化，在受控情况下，它是普通细胞代谢的重要组成部分。但自由基更像有毒废物。它们从产生能量的细胞器——线粒体中泄漏；它们从对抗疾病的血细胞中喷出。尽管细胞有内置的清除自由基的机制，但氧化剂最终会占上风。在20世纪50年代中期，伯克利唐纳医学物理实验室的医生兼化学家丹纳姆·哈曼提出，自由基造成的累积损害是衰老过程的主要原因。今天，他的自由基理论是衰老最广为接受的模型。艾姆斯对自由基感兴趣是因为它们能引起癌症。像辐射和致癌物一样，自由基氧化会破坏DNA链。断裂会被修复，但会发生一些错误。DNA编码中的错误也被称为突变。正如艾姆斯所帮助证明的，某些基因突变会使个体易患某些癌症。没有人知道为什么，但大多数癌症的发病率随着年龄的增长而增加。艾姆斯认为，癌症发病率随年龄增长可能与DNA氧化损伤随年龄增长有关。但没有人证明DNA氧化确实会随着年龄增长而增加。1990年，艾姆斯和他在伯克利的同事发表了第一个证据，表明可能如此。他们发现2岁大鼠组织中的DNA氧化是2个月大鼠组织的两倍。艾姆斯对氧化的研究促使他更仔细地观察线粒体，因为它们是自由基的宝库。为了燃烧脂肪和碳水化合物以制造代谢燃料，线粒体从氧气中获取电子，并将它们在一系列分子中进行复杂的连锁反应。不可避免地，一些电子会放错位置，产生自由基。“人们估计[电子传输链]的效率可能高达98%，这比人类工程师能做到的要好得多，”艾姆斯说。“但它仍然每年每人产生几公斤的氧自由基。”线粒体产生的氧化剂比细胞中任何其他单一位置都多，主要罪魁祸首是超氧化物、过氧化氢和羟基自由基。艾姆斯认为线粒体因此会受到自由基损伤的打击最严重，不仅包括线粒体DNA，还包括电子传输链中的酶和线粒体膜中的脂质。他还想到线粒体可能是干预衰老过程的理想目标。与博士后学生托里·哈根合作，艾姆斯描述了衰老大鼠线粒体中发生的变化。他们已经证明，老年线粒体消耗的氧气更少，膜更硬，电子传递效率低于年轻线粒体。老年线粒体也产生更多的氧化剂。

线粒体是细胞供能的化学反应发生的结构，它们会因代谢而遭受与年龄相关的损伤。将年轻大鼠的脑细胞（上图）与老年大鼠的脑细胞（下图）进行比较时，线粒体（香肠状大物体）的退化清晰可见。一个人类脑细胞可能容纳超过一千个线粒体。每一个线粒体独立繁殖，寿命约为两周。

照片由刘健康博士提供。

如果他愿意，布鲁斯·艾姆斯可以把他下一个抗衰老突破追溯到40年前他向当时在国立卫生研究院工作的生物化学家乔凡娜·费罗-卢齐求婚的决定。艾姆斯仍然深深地爱着他的妻子和她的祖国。这对夫妇在托斯卡纳拥有一所房子，在罗马拥有一套公寓。在20世纪90年代中期，一种名为乙酰左旋肉碱的膳食补充剂在意大利风靡一时。艾姆斯注意到了。“它作为一种提神剂出售。你会认为意大利人会喝浓缩咖啡提神，”他说。意大利巴里大学的研究人员报告说，给老年大鼠喂食乙酰左旋肉碱可以改善其线粒体功能。在美国，除了艾姆斯，没有人太关注这份报告。他能看出这种补充剂是如何发挥作用的：乙酰左旋肉碱，也称为Alcar，是一种营养物质，有助于将脂肪酸燃料穿过脂质膜运输到线粒体中。因此，细胞中Alcar越多，其线粒体功能可能越好。艾姆斯推断，高水平的Alcar也可能对抗衰老膜和衰退酶的问题。他开始给他的老年大鼠喂食Alcar。几周内，他和哈根注意到这些动物的生物化学和行为都有所改善。它们的线粒体再次全速运转，它们的活动量也大大增加。但老年大鼠仍然以非常高的速度产生氧化剂。事实上，通过刺激新陈代谢，Alcar似乎略微增加了自由基的产生。“我们没有解决氧化剂的问题，”艾姆斯说。“事实上，如果有什么不同的话，情况反而更糟。”艾姆斯决定在老鼠的饮食中添加一种物质来中和氧化剂。他尝试了硫辛酸，一种线粒体抗氧化剂。结果非常显著。氧化剂和线粒体成分的氧化损伤急剧下降。线粒体的结构和功能都有所改善。老鼠的活动水平翻了一番。艾姆斯说，它们“正在跳Macarena舞”。营养物质和抗氧化剂的组合产生了协同效应。“两者一起比单独使用任何一种都好。”但最令人兴奋的变化是在老鼠的大脑中。艾姆斯、哈根和另一位博士后刘建康通过训练老鼠在游泳池中寻找一个水下平台来测试它们的记忆力。老鼠是优秀的游泳者，但不太情愿，所以它们有学习的动力。如果没有补充剂，“老年老鼠在找到隐藏平台之前会到处乱跑，”艾姆斯说。“年轻老鼠会径直游过去。”只需一个月的艾姆斯抗衰老组合，老年老鼠就能几乎和年轻老鼠一样快地到达平台。老年老鼠在其他记忆测试中的表现也得到了改善，这表明游泳池测试不仅仅是测量更敏锐的视力。艾姆斯正在等待看看它们是否也会活得更久。

到目前为止，艾姆斯最近的项目受到的质疑比预期要少。“这让很多人感到惊讶，但他已经很好地记录了这一点，”蛋白质氧化和衰老专家、艾姆斯在国立卫生研究院的前同事厄尔·施塔特曼说。“我认为没有理由怀疑[他的发现]——我从不怀疑布鲁斯做的任何事情，因为多年来我一直关注他的研究，他的研究非常扎实。”公众可能很快就会自行进行审查。三年前，艾姆斯成立了一家名为Juvenon的公司，用于在人体中测试这种抗衰老双组合。但这并非完全是专有配方。这两种成分——Alcar和硫辛酸——都已作为膳食补充剂出售。消费者甚至可以复制Juvenon试验中使用的剂量：每天两次，每次200毫克α-硫辛酸和500毫克乙酰左旋肉碱。“没有什么能阻止一家保健品商店把一瓶乙酰左旋肉碱放在货架上，旁边放一瓶硫辛酸，并在上面贴上我们的论文，”艾姆斯承认。但在这个国家，膳食补充剂的监管并不严格，无法确保产品含有广告宣传的剂量和成分。而且艾姆斯要到试验完成才能知道每种补充剂的最佳剂量。与此同时，他已经确定了其他可能逆转衰老的常见营养素。“这种混合物中还会添加其他东西，”他说。“这只是获得真正好的抗衰老干预疗程的开始。”艾姆斯坚信，简单的B族维生素疗法也能对抗某些偏头痛、智力迟钝和许多其他疾病。艾姆斯认为，在每种疾病的特定患者群体中，存在相同的潜在机制：基因突变导致酶变形，其功能不如正常酶。酶依靠称为辅酶的分子伙伴来发挥作用。大量的B族维生素可以提高辅酶水平，从而改善缺陷酶的结合功能。艾姆斯发表了一篇详尽的综述，引用了300多篇参考文献，表明不少于50种遗传疾病可以通过大剂量维生素、矿物质和氨基酸来治疗。“他整合了来自不同领域的大量信息，”威利特说。“这将使500名科学家在未来50年内努力工作，以理清这一切。”忠于他作为挑衅者的角色，艾姆斯喜欢用一个有点荒谬的例子来说明酶的概念。他指出，一半的亚洲人不能耐受酒精，因为调节酒精代谢的一种酶存在遗传性畸形。这种酶依赖于一种名为NAD的辅助分子，而NAD又含有膳食烟酸。用烟酸治疗可以提高NAD水平，并可能克服酶缺陷。“我知道你可以给人们高剂量的烟酸并提高NAD水平，”艾姆斯说，“但其他人不知道。我曾短暂地考虑过为一种含有烟酸的日本啤酒申请专利。你可以让所有日本人喝醉。”在艾姆斯设想的未来，人们将接受个体化的基因突变和微量营养素缺乏筛查，膳食干预也将进行个性化定制。艾姆斯和他的同事们已经设计出一种DNA测试，可以快速评估一个人基因的氧化损伤。但这些测试并不便宜，而多种维生素却是。作为更实际的措施，他推荐健康的饮食和每日多种维生素；他自己每天都服用。他说：“对每个人进行分析将花费数百美元，而多种维生素只需一便士。”艾姆斯在这两种情况下都不会从中获利。他在Juvenon公司没有任何经济股份，伯克利大学则获得了他大部分专利的收益。但艾姆斯在几年前无意中为自己获得了一笔养老金，当时他开出了一张10万美元的支票给一位前学生，这位学生正在加州创办一家生物技术公司。该公司于2000年以1亿美元的价格出售。艾姆斯将他新获得的800万美元财富用于启动一个基因组学和营养中心。他给了伯克利大学他的部门几百万美元用于改进，他还向研究项目拨款数千美元。剩下的钱，他设立了一个基金会，开展外展项目，以改善穷人的营养状况。“如果我要给穷人提供维生素，我想我得自己来做，”他说。同时，他说他的目标是延长功能年限，而不是延长寿命本身。然而，当他偏离他对线粒体膜和抗氧化剂的论述时，他给人留下的印象是，他自己漫长而幸福的历史的秘诀并非来自药瓶。“我现在的生活如此满足，我简直是在咕噜咕噜地享受生活，”他说。“我拥有幸福美满的婚姻。我的事业非常顺利。然后我又获得了所有这些钱。但是谁需要钱呢？”