基因疗法进入临床试验

经过多年的伦理辩论和实验室的突破，CRISPR终于进入了临床试验。研究人员正在研究这种DNA编辑工具以及更传统的基因疗法是否能有效治疗各种遗传性疾病甚至癌症。

美国国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）高级研究员Cynthia Dunbar表示：“科学的进步、制造能力的提升以及研究经费的到位，这几方面形成了合力。”“它真的成熟了。”

CRISPR 根除疾病

CRISPR（全称CRISPR-Cas9）因其潜在的精确性而被誉为优于传统基因疗法。CRISPR（簇状规则间隔短回文重复序列）是一种基因代码，它包含在RNA链中，并与Cas9酶配对，就像一把分子剪刀，能够靶向并剪切特定基因。添加一个健康基因的模板，CRISPR的切口就能让细胞用健康的基因替换有缺陷的基因。

4月份，宾夕法尼亚大学的科学家们宣布，他们已开始使用CRISPR进行癌症治疗。首批两名患者——一名患有多发性骨髓瘤，另一名患有肉瘤——的免疫细胞被取出。研究人员使用CRISPR在实验室中对细胞进行基因编辑，然后将它们重新输回体内。

在加州旧金山儿童医院（UCSF Benioff Children’s Hospital in Oakland）担任血液和骨髓移植专家的Mark Walters正在为使用CRISPR修复导致镰状细胞病的有缺陷基因的试验做准备。“有了CRISPR，一旦你进行了这种类型的纠正，[该细胞]就会100%健康，”Walters说。

另一支团队正在使用一种在胎儿和新生儿中才正常产生的血红蛋白（红细胞中的一种蛋白质）来治疗同样的疾病。研究人员发现，一些成年人在一生中会持续产生这些蛋白质，而且当这些成年人患有镰状细胞病时，他们的症状也很轻微。因此，一个国际团队使用CRISPR禁用了干扰这种血红蛋白产生的基因，恢复了其产生，从而保护成年患者免受镰状细胞病的侵害。

还有几项CRISPR研究正在进行中，旨在治疗一系列遗传性疾病，包括血友病和SCID-X1（也称为X连锁严重联合免疫缺陷病，即婴儿出生时没有功能性免疫系统的“泡泡男孩”疾病）。

不使用CRISPR的基因疗法

过去一年，一些常规基因疗法实验也取得了成功。这些疗法不是使用CRISPR修复致病基因，而是利用被掏空的病毒将健康版本的基因运送到细胞中。数百万个经过改造的细胞被释放到血液或骨髓中，希望有足够多的细胞能到达正确的位置。但由于科学家无法预测循环的基因可能在哪里着陆，这种“散弹枪”式的方法会产生意想不到的、有时甚至是致命的后果——包括在早期一项研究中，在治疗SCID-X1的患者身上意外激活了导致白血病的基因。

但在2019年，研究人员发现，使用一种不同类型的病毒——一种与HIV相关的病毒——来运输基因可以预防这些副作用。在4月份的一项研究中，田纳西州孟菲斯市圣犹达儿童研究医院和加州旧金山儿童医院的研究人员收集了8名患有SCID-X1的新生儿的骨髓。他们将校正基因装入失活的HIV相关病毒中，然后由病毒将这些基因载入患者的骨髓干细胞。这些婴儿还接受了低剂量的白消安（一种化疗药物），为改造后的干细胞提供了生长空间。“到目前为止，我们还没有看到任何令人担忧的迹象，”领导该研究团队的圣犹达医院儿科肿瘤学家Ewelina Mamcarz说。该研究最近纳入了第12名患者。

Mamcarz回忆起该领域在早期研究中出现白血病副作用后遭遇的挫折，她说：“基因疗法确实重拾了动力。”“还有很多工作要做，还有很多问题需要解答。”她说。“但这就是医学的演变方式。我们总是希望比一周前做得更好。”

未来，人们希望基因疗法技术能够超越修复简单的基因错误，并被用于对抗糖尿病或心脏病等重大疾病。“（这些疾病）更具挑战性，但其中许多疾病可以通过敲除不良基因来获益，”Dunbar说。

不过，目前研究人员对已经取得的进展感到乐观。“所有这些都非常令人鼓舞，”Dunbar说。“[而且]对于美国的镰状细胞病和发达国家的血友病，这些疾病可能很快就能得到解决。”

[本故事最初以“基因疗法进入临床”的形式刊印。]