（来源：Yusnizam Yusof/Shutterstock） 就像直面枪口一样，抗生素耐药性是现代医学的重大威胁。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐药性极强的淋病以及其他“梦魇”细菌的出现，正让我们的微观防御变得无效。当最后的最后最后的手段都无法杀死这些病原体时，该怎么办？或许很快，我们将需要新的抗生素，更不用说癌症、抑郁症以及其他目前处方难以治愈的疾病的药物了。那么，我们如何寻找新的药物呢？有人认为我们已经达到了“制药高峰”，但利兹大学的昆虫学家兼研究员罗斯·派珀（Ross Piper）认为，我们才刚刚开始探索。我们最好的希望可能就在我们脚下，在微小的昆虫世界里，他说这项研究也可能激发保护工作。“它可能是一个有用的化学物质的宝库。想想从爬行动物和蛇类中分离出了哪些化合物，”派珀在一次与Discover的视频通话中说道。他最喜欢的例子是艾塞那肽（exenatide），一种治疗 2 型糖尿病的合成激素，最初来源于吉拉毒蜥的唾液。在2014年至2016年间，该药物的销售额达到了 24.9 亿美元。“谁能想到，仅仅通过观察一条该死的蜥蜴唾液中的化合物，就能开发出治疗 2 型糖尿病的重磅药物？” 过去一年，派珀一直致力于他称之为“生态学驱动的药物发现”的工作，他认为昆虫是最有希望的来源。昆虫和其他节肢动物，生活在肮脏微小的环境中，需要保护自己免受疾病侵害，并进化出了许多新颖的防御机制。虽然昆虫生物勘探（bioprospecting）并非全新事物，但仍有大量工作要做。地球上估计有550 万种不同的昆虫，但只有大约 20% 被描述过。然而，昆虫学家却越来越稀少——为什么昆虫生物勘探不更受欢迎呢？ 数百万昆虫，数百万化学防御物质 人类早已知晓从昆虫中提取的化合物的药用价值——抗菌、镇痛、抗凝血、利尿和抗风湿——已有数百年甚至数千年的历史。在 2005 年的一篇综述中，埃拉尔多·科斯塔-内托（Eraldo Costa-Neto）识别了来自约 14 个目的的 64 种不同的节肢动物，这些都被不同文化在五大洲上用作药物。仅在传统韩国医学中，就有至少 19 种昆虫和其他节肢动物常用药，包括蜈蚣、蝉蜕和被麻痹真菌Ophiocordyceps sinensis感染的鬼蛾幼虫。近期，科学家发现黄蜂毒液可以杀死癌细胞，而从一种食肉蝇的血液（血淋巴）中分离出的异白血球素（alloferon），一种肽，具有抗病毒和抗肿瘤的特性。但最大的问题之一是规模化。一旦你在像苍蝇这样小的东西中发现了一种化学物质，你如何确保你能生产出足够的量？“以前，你会被无法找到足够数量的特定物种所限制，”派珀说。“你可能需要成千上万只才能从你正在研究的任何腺体中提取出它产生的任何东西。但现在，你可以用少得多的量做到这一点。” 随着转录组学的发展，以及 CRISPR-Cas9 的广泛关注，派珀认为我们可以分离出特定的基因，并将其插入到其他细胞系中进行大规模生产。或者，你可以将遗传物质插入到其他昆虫，如蟋蟀或面包虫中，从而通过这种方式大规模生产药物。“你可以把疫苗基因或类似的东西，就像他们在烟草中做的那样，植入昆虫体内，”昆虫学家兼昆虫食品行业先驱艾伦·多西（Aaron Dossey）解释道。他也是 All Things Bugs 的创始人，该公司生产全蟋蟀粉。“然后将它们用作生产你选择的疫苗、潜在药物、酶、生物活性肽或某些维生素的大规模生产载体。” 多西建议，竹节虫或螽斯因其体型大和广泛的化学防御能力，是“有吸引力的生物合成研究模型生物”。他在 2010 年的一篇分析中写道：“考虑到已分析的竹节虫物种数量……迄今为止在竹节虫中发现的新化合物数量，以及该目物种的总数，竹节虫代表了新化合物的重要潜在来源。” 不放过任何一种可能 最有希望的药物来源昆虫是群居昆虫，特别是膜翅目——蜜蜂、黄蜂和蚂蚁。一个蚁穴，可以包含数亿个高度近亲的工蚁，它们生活在紧凑、集中的居住环境中，这是疾病爆发的理想场所。“如果一个个体被感染，一只工蚁可能在几个小时内将其传播给数千名个体，”研究蚂蚁关系的亚利桑那州立大学助理研究教授克林特·佩尼克（Clint Penick）说。“土壤是地球上微生物最密集、最多样化的栖息地。” 因此，蚂蚁需要强大的抗菌剂，许多蚂蚁物种从它们背部的侧腺分泌。在《皇家学会开放科学》杂志二月份发表的研究中，佩尼克和他的同事们测试了 20 种不同蚂蚁对表皮葡萄球菌（一种常见、通常无害的皮肤细菌）的抗菌强度。他使用一种名为“pooter”的类似真空的装置，在人行道、自家后院以及前往北卡罗来纳州立大学（当时他正在那里做研究）的路上收集了蚂蚁。“我们涵盖了三个主要的蚂蚁亚科，这相当广泛地代表了它们的物种多样性，”佩尼克说。 60% 的受试蚂蚁抑制了细菌生长，但有效性并不取决于种群数量，甚至蚂蚁的大小。事实上，受试蚂蚁中最小的一种——盗窃蚁（Solenopsis molesta）——表现出最强的抗菌性能。这些昆虫自身产生的药物的化学特性尚不清楚。需要更多的研究来分离这些物质，但这正变得越来越容易。“我们开发了一种方法，可以一次测量很多种蚂蚁。我们一天能运行 96 个样本，而其他小组可能只能运行几十个，”佩尼克说。“我们已经证明，我们可以扩大规模并研究更多物种。我们还稍微缩小了哪些物种可能更有趣的范围。” 不放过任何一处角落 有些化合物很容易被忽视，因为实验室饲养的昆虫在产生相同的化学物质时，往往依赖于它们饮食中的本地植物。例如，芫青，特别是所谓的“西班牙苍蝇”，以其产生极毒斑蝥素而闻名。斑蝥素是一种常用的疣霜中的萜烯，具有一定的抗肿瘤特性，甚至可能治疗心力衰竭。雄性芫青将斑蝥素赠予雌性，雌性再将其喷在卵上以阻止捕食者。它们可以自己制造，但其他所谓的嗜斑蝥蝇则必须通过啃食Butea frondosa（火焰树）的花朵或吃产生斑蝥素的昆虫来积累这种起泡化学物质。隐翅虫也产生一种具有潜在抗肿瘤特性的起泡毒素，称为斑蝥素（pederin），它们是通过其血淋巴中的内共生细菌制造的。同样，褐飞虱也使用共生细菌制造抗生素。因此，拜罗伊特大学（University of Bayreuth）现已退休的昆虫化学生态学专家康拉德·代特纳（Konrad Dettner）在 2010 年的一篇分析中指出，如果尝试研究这些昆虫而没有正确的饮食或栖息地，你可能找不到相同的有趣化学物质。“[W]hen bacteria or fungi were isolated from the insect hosts…in most cases these compounds have not even been shown to be present within the insect hosts,” he wrote. “Therefore, the biological significance of these natural compounds in symbiotic or parasitic systems where insects represent hosts is usually not known.” 这在一定程度上解释了为什么派珀认为这类研究可以为保护工作带来好处。保护原始栖息地对于理解化学关系很重要，而且每当一片森林或沼泽被夷为平地变成星巴克，就有可能数十亿美元的药物被摧毁。然而，在他关于艾塞那肽的例子中，从这种激素产生的数十亿美元中，没有一分钱用于保护发现它的蜥蜴的家园。“如果你发现了什么东西，并且它非常成功，你就可以彻底改变用于保护工作的资金数量，”派珀说。“我们正在失去可能具有各种潜在应用价值的物种。但是……你必须谨慎行事，因为你很容易陷入为事物赋予金钱价值的境地。” 事实证明，昆虫可能是无价的。
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