一只本地的ōhiʻa花上的引进蜜蜂。图片来源：Flickr用户Zesuri。鉴于我在大陆的朋友们现在都穿长袖、套多层衣服，我很难不为住在天堂而感到一丝得意。当他们在各自的社区里，树叶凋零，寒风凛冽，预示着雪的到来时，我却可以穿上T恤短裤，提上野餐篮，徒步到风景优美的观景点吃午餐。但夏威夷常年阳光明媚的天气却带来了一个可能致命的副作用：夏威夷全年都有蜜蜂。别误会我——蜜蜂是很棒的昆虫，尽管大多数蜂种并非夏威夷的原生品种。当第一批夏威夷人来到这些令人惊叹的岛屿时，只有黄脸蜜蜂在嗡嗡作响。意大利蜜蜂是在1850年代引进的，此后它们变得不可或缺，挤占了本土传粉昆虫的空间，填补了本土传粉昆虫稀缺的空缺。它们不仅对夏威夷，而且对整个美国都具有经济和生态上的重要性——根据美国农业部的数据，这些勤劳的昆虫为我们80%的开花作物授粉，因此对生产我们1/3的食物至关重要。在全球范围内，仅授粉的经济贡献就被估价超过2000亿美元。但对于超过200万美国人来说，蜜蜂是危险的威胁。在人类中，有1%到7%的人对昆虫毒液过敏，症状从轻微的过度反应到全面的过敏性休克不等。对于那些对蜜蜂过敏的人来说，即使是最轻微的蜇伤也可能导致一场生死搏斗。更令人不安的是，在所有致命的蜇伤过敏病例中有一半，受害者此前对毒液没有任何严重反应。每年有近100名美国人死于蜜蜂蜇伤，还有更多的人出现需要立即医疗的严重反应。
蜜蜂蜇伤的过敏反应。来自《如何应对过敏》。过敏症被定义为“免疫过度反应”，或者通俗地说，是我们免疫系统失控的奇怪时刻。过敏性休克是过敏症的全身表现，其症状可轻可重，从风疹块到血压急剧下降，甚至心脏骤停。你第一次接触过敏原时不会出现过敏反应；相反，就像对待病毒或其他潜在入侵者一样，你的身体会形成一个免疫学图像，以便以后能记住过敏原。这就是所谓的适应性免疫反应，通常是好事——例如，当你患上水痘时，你的适应性免疫系统会记住这种疾病的样子，并在你再次暴露时找到并杀死它。但当涉及到过敏症时，适应性免疫系统反应过度了。下次它检测到过敏原时，就会释放大量的IgE抗体来消灭它们。这些IgE抗体在我们体内造成破坏——通过级联免疫途径，IgE抗体导致组胺和其他炎症化合物的释放，并可能导致过敏性休克。事实上，IgE抗体造成的损害如此之大，以至于科学家们很难从进化的角度理解我们的身体为何会产生它们。毕竟，如果没有像肾上腺素笔这样的现代医疗手段，严重过敏症患者很可能会死于他们的病情。导致迅速死亡的遗传疾病，尤其是在儿童时期，往往会被淘汰，因为它们阻碍了个体传递基因。那么，过敏症为何能持续如此之久呢？长久以来，科学家们一直将过敏症视为“免疫异常”——可以说是生理上的事故，是身体产生不该产生的IgE抗体的遗传障碍。但这种看待过敏症的方式无法解释为什么我们的基因组中最初就存在IgE抗体。考虑到进化的保守性，一种具有破坏性的抗体类别，除非用于患有遗传疾病的人，否则从不会被使用，它的出现是没有道理的。它们必须有一些目的——或者至少，过去曾有过。一个科学小组认为，IgE抗体是为了对抗寄生虫而产生的，从而使过敏症仍然是身体另一种活动的“不幸的副作用”。然而，即使这样也令人不满意——绝大多数过敏原是花粉、食物、药物、毒液和金属。我们的寄生虫防御系统真的如此糟糕，以至于会犯这么多错误吗？这是Margie Profet无法接受的一个不一致之处。Profet并不完全是典型的进化生物学家。她获得了物理学、数学和哲学学位，但没有一个生物学学位。然而，她对过敏症进化机制的理解非常深刻。她写道：“构成过敏反应的专门机制，在其实现产生过敏的目标的精确性、经济性、效率和复杂性方面，似乎表现出了适应性设计。”1991年，Profet提出了一个关于过敏症的激进解释：IgE抗体以及它们引起的过敏反应是为了拯救我们的生命免受毒素侵害。Profet提出了四个主要论点，她称之为过敏症的“毒素假说”。首先，毒素无处不在，会造成急性损伤。因此，我们的身体发展出针对它们的防御机制是有道理的。其次，毒素进行的生理活动类型——例如与血清蛋白共价结合——已知会引发过敏反应。第三，大多数过敏原要么本身是有毒物质，要么是与较小有毒物质结合的载体蛋白。最后，在被毒液蜇伤或中毒的情况下，过敏症状可能是有益的，因为过敏会导致呕吐、打喷嚏和咳嗽等行为，这些行为可以排出毒素，并导致血压下降，从而减缓毒素在体内扩散的速度。虽然她的想法为Profet赢得了1993年麦克阿瑟天才奖，但考虑到她的背景和她建议的争议性质，科学界并未立即信服。她的大多数反对者都集中在一个简单的细节上：缺乏任何实验证据。他们说，如果过敏反应是适应性的，那就请展示出来。几十年过去了，几乎没有证据支持Profet的激进解释。然后，在2012年，康奈尔大学的研究人员Paul和Janet Shellman-Sherman将Profet的毒素假说与一种奇怪的医学现象联系起来：过敏症患者患某些癌症的风险较低。该团队告诉《今日心理学》，过敏症可能有助于对抗潜在的致癌物。这是Profet自己提出的一个建议——她指出，最致癌的重金属也是最容易引起过敏的，而真菌在许多过敏症患者的祸根——干草——上生长的黄曲霉毒素是一些已知最致癌的物质。如果过敏症能保护身体免受这些物质的侵害，那么患有过敏症的人就不太可能接触到这些可能导致癌症的致突变毒素。其他人则认为这种相关性更简单：过敏症患者高度活跃的免疫系统会攻击所有入侵者，无论内外，因此对癌症高度警惕。在如此多的不确定性中，过敏症、毒素和癌症之间的联系仍然是哲学性的。今天，发表在《免疫学》杂志上的一篇论文提供了更强有力的证据来支持Profet的毒素假说。在该论文中，斯坦福大学医学院的科学家们表明，少量毒液和随后的过敏通路触发可以保护小鼠免受后期致命剂量的毒液侵害。该团队有兴趣研究适应性免疫反应在毒液蜇伤和叮咬的情况下如何提供帮助。论文的共同第一作者或共同领导者Philipp Starkl的陈述与Profet的原始推理相呼应：“过去有一种传统观念认为大多数IgE相关的反应都是有害的，”他说。“我们和其他人推测，应该有一些非常积极的进化压力来维持这些细胞和抗体，因为如果它们只是有害且有害的，它们早就被淘汰了。”蜜蜂蜇伤尤其以其过敏潜力而闻名。因此，该团队设计了一项使用小鼠模型的实验，以查看过敏反应在蜜蜂蜇伤的情况下是否有益。他们首先给一组小鼠注射少量蜂毒，相当于一到两次蜇伤，另一组注射盐水。然后，三周后，他们给两组注射了可能致命剂量的蜂毒，并观察了两组的反应。先前注射过蜂毒的小鼠表现明显更好。它们存活的可能性是原来的三倍，亚致死反应的严重程度较低，而且——最重要的是——没有出现过敏症特有的过敏性休克反应。但要真正确定过敏通路是否解释了这种差异，该团队在三种不同类型的小鼠上进行了相同的测试：没有IgE的小鼠，在一种称为肥大细胞的特殊免疫细胞上没有IgE受体（肥大细胞会放大过敏反应）的小鼠，以及完全没有这些肥大细胞的小鼠。与正常小鼠不同，这三种突变小鼠类型——没有过敏反应的关键组成部分——没有从预先注射蜂毒中获益。“这对我们来说非常令人兴奋，”主要作者Thomas Marichal说。“这是我们第一次能够看到这些IgE抗体有益的功能。”
罗素蝰蛇，世界上最危险的蛇之一。图片来源：维基百科用户Shyamal。但为了让这个假说成立，IgE反应不仅要对蜜蜂蜇伤有益。因此，该团队尝试了同样的实验，使用了罗素蝰蛇的毒液。罗素蝰蛇造成的蛇咬伤事件和死亡人数比世界上任何有毒蛇都要多，并且是印度“四大”令人高度关注的蛇类之一。同样，预先注射毒液也保护了小鼠。“我们的研究结果支持这一假说，即这种类型的特定于毒液、与IgE相关的适应性免疫反应，至少在进化上，是为了保护宿主免受潜在的毒液侵害，例如当动物遇到整个蜂巢，或在被蛇咬伤时，”合著者Stephen Galli肯定地说。“据我们所知，这是第一个表明IgE相关的‘过敏样’免疫反应实际上可以降低天然毒液毒性的证据。”毒素与过敏症之间的联系可能被忽视，因为在现代，引起过敏的物质在我们日常生活中威胁较小。“我们在一个更清洁的世界里体验过敏，在那里我们不像进化史上的许多时候那样受到毒蛇和潜在有毒食物的威胁，”Galli说。“所以我们剩下的是这种看似完全神秘、毫无意义且有害的残留反应类型。”如果过敏症本来是有益的，那么为什么有些人如此容易发生过敏性休克呢？Galli说：“过敏性休克可能代表了IgE相关反应谱系的极端末端，在某些不幸的个体中，它要么调控不佳，要么过于强烈，所以反应本身可能变得危险。”需要进一步研究来确定这种模式是否适用于各种毒素。但如果适用，它就揭示了我们进化史上一件非常有趣的事情。为了进化出如此危险的防御系统，致命毒素的威胁——例如来自有毒动物的毒素——必然产生了强大的选择压力。Lynne Isbell曾提出，对毒蛇的恐惧驱动了灵长类动物的眼睛和大脑进化，将使我们成为人类的元素与这些臭名昭著的动物联系起来。如果IgE抗体也是一种针对毒液的防御，那么它将进一步暗示我们的祖先与危险动物之间有着非常密切的关系。也许圣经中关于早期人类与蛇的联系的故事比我们想象的更接近现实。引用
Marichal T., Starkl P., Reber L., Kalesnikoff J., Oettgen H., Tsai M., Metz M. & Galli S. (2013). A Beneficial Role for Immunoglobulin E in Host Defense against Honeybee Venom, Immunity, DOI: 10.1016/j.immuni.2013.10.005
