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数据库挖掘新药物

在线遗传数据库能否将药物发现从碰运气变成一门科学?

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通过使用在线搜索引擎,科学家们现在可以根据现有药物发现新的治疗方法。由麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员创建的“连接图谱”(Connectivity Map)是一个免费的公共数据库,其中包含有关药物如何激活或关闭人体基因的信息——考虑到仅仅一个基因失控就可能导致危及生命的疾病,这项信息至关重要。

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为了正常运作,人体会产生大约 100,000 种不同的蛋白质的精细平衡——这些“积木”分子负责从分解有毒化学物质到从食物中产生能量的各种功能。控制蛋白质的构建是基因的主要任务,因此基因的激活或去激活在维持生命方面起着至关重要的作用。如果基因在错误的时间激活或关闭,它们就会产生错误数量的蛋白质,从而导致疾病。现在,“连接图谱”的首席架构师 Justin Lamb 正在创建一个药物总列表,这些药物可以将功能失调的基因恢复正常。

构建“连接图谱”并非易事。Lamb 和他的团队从前列腺、乳腺、血液和皮肤细胞中提取了人体 22,000 个活跃基因的集合,并借鉴了各种组织,因为基因在不同细胞中激活的方式不同。该小组逐一将 164 种药物应用于这些基因,测量了每种药物激活或关闭基因的有效性,然后将信息存储在数据库中。

尽管它代表了大量信息,“连接图谱”本身并不能揭示新的联系。寻找新疗法的科学家需要选择他们好奇的基因——例如与阿尔茨海默病或癌症等疾病相关的基因——并指出这些基因在患有该疾病的人体中出了什么问题。科学家称这些信息为基因表达谱。当疾病的表达谱输入到网站时,“连接图谱”会生成一个排名列表,列出可能有助于实现健康基因表达谱的药物。

该数据库相对较小,但早期结果令人鼓舞。多年来,医生们一直对一种难以用地塞米松(dexamethasone)治疗的严重白血病感到沮丧。但当 Lamb 在布罗德研究所的一些同事输入与该特定白血病相关的表达谱时,他们发现西罗莫司(sirolimus)——一种用于预防器官排斥的药物——可以逆转这种耐药性。研究人员还发现,从雪松树提取的、通常用于抗击疟疾的金盏碱(gedunin)也可以对抗前列腺癌。

布罗德研究所癌症项目主任 Todd Golub 表示:“我们偶尔会偶然发现旧药物的新用途,但‘连接图谱’是一种系统、合乎逻辑的新用途发现方式。” NIH 化学基因组学中心主任 Chris Austin 表示,虽然该数据库是强大的药物发现工具,但 Golub 和 Lamb 并不是第一个这样做的人。“现在所有大型制药公司都在做类似的事情,比如 GeneLogic 和默克(Merck)——但他们不公开他们的数据。”由于 Golub 和 Lamb 的“连接图谱”是公开的,医学研究人员可以更好、更快地找到疾病治疗方法。

Lamb 希望通过将所有 FDA 批准的药物添加到数据库中,来规避将假设性药物转化为药房货架上产品的“极其曲折的过程”。Lamb 说:“只有一小部分药物获得 FDA 批准,所以这是一个真正稀有的药物集合。“如果我们得到足够的支持,我们可以在一年内将它们全部添加进来。”Austin 认为,在不同细胞上测试药物对于该项目的未来同样重要,因为药物对不同细胞可能产生“完全不同的”影响。他说,为了使“连接图谱”尽可能有效,“你需要测试全部。”

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