通过对蜂毒中的一种化合物进行改造，科学家们可能创造出了一种分子特洛伊木马，用于将药物输送到我们的大脑。图片来自 Flickr 用户 joeyz51 我们人类非常珍视我们的大脑。它是我们最大、最复杂的器官之一，重近三磅（占我们体重的 2%！）。每个大脑含有超过 900 亿个神经元，负责控制我们笨拙、几乎无毛的灵长类身体，以及处理和储存一生中的事件、事实和数字。因此，我们会尽最大努力保护我们的大脑，从抵御极端温度的帽子到能够缓冲最粗暴打击的头盔。我们的身体也会警惕地保护我们的大脑。只有少数化合物能够穿过血脑屏障，这是一层保护我们最重要的器官免受血液中可能循环的各种潜在有害化合物侵害的屏障。我们大脑内部的防御能力通常很强大——当然，除非医生需要将药物输送到脑组织。假设它们是小分子或脂溶性分子，比如许多抗抑郁药、抗焦虑药，或者像酒精和可卡因这样的著名精神活性物质，那么让一些分子穿过血脑屏障并不难。但是较大的分子，即使是像葡萄糖这样重要的分子，也必须被专门地跨越我们血液和大脑之间的这个屏障。这意味着一些救命药物，例如靶向脑肿瘤的化疗药物，需要帮助才能进入我们的大脑。而这正是最新的一种毒液衍生物——MiniAp-4——发挥作用的地方。虽然血脑屏障旨在阻止毒液毒素等有害物质远离我们最宝贵的器官，但科学家们早已知道，某些物种拥有能够穿透它的毒素。研究最深入的毒素之一是蜂毒素 (apamin)，一种存在于蜂毒中的化合物。蜜蜂产生它是因为它会关闭钙依赖性钾通道，使某些神经元更容易被触发（例如，可能导致震颤和抽搐）。更令人着迷的是，它似乎能够攻击这些神经元；正如我在《毒液》(Venomous)一书的第八章中所指出的，研究发现将蜂毒素注射到大鼠体内可以改变其前脑多巴胺释放神经元的活动——这使得蜂毒素成为我们所知的少数能够绕过血脑屏障的化合物之一，因此，它是一种有希望用于被称为特洛伊木马转运 (Trojan horse transit)的药物输送策略的候选物。分子特洛伊木马的作用机制很简单。就像臭名昭著的特洛伊木马将隐藏的士兵运送到特洛伊城戒备森严的城门外，从而进入脆弱的城市一样，能够穿过血脑屏障的分子理论上可以用来将治疗性分子运送到最需要它们的地方。最近，大量研究工作致力于识别潜在的分子木马，并测试它们将其他化合物跨越屏障的能力。当然，蜂毒素本身是一种毒素——不是我们希望大量存在于大脑中的那种化合物。所以，用蜂毒素直接运送药物是不可行的。但是，由巴塞罗那生物医学研究所的Ernest Giralt领导的一个科学家团队认为，他们可以对这种化合物进行修饰，去除其毒性，同时保留其进入大脑的能力。
MiniAp-4 的化学结构（显示其两种形式）。图由 Giralt 实验室提供 该团队设计的化合物——MiniAp-4——首次在2016 年的一篇论文中被命名，并最近在美国化学学会第 253 届全国会议暨博览会上展出。初步研究发现，这种蜂毒素的衍生物提高了原始毒素穿过血脑屏障的能力，并能够有效地运载蛋白质甚至纳米颗粒，这很可能是因为它被转运蛋白主动拉过。但是，要使 MiniAp-4 具有作为分子特洛伊木马的真正潜力，它不做什么和它做什么一样重要：它不能有毒或引起强烈的免疫反应。结果表明，到目前为止，MiniAp-4 在这些测试中也以优异的成绩通过了。科学家们为了消除蜂毒素的毒性，实际上做了一件非常简单的事情：他们切掉了分子中负责毒性的部分。为了阻断钙依赖性钾通道，蜂毒素会利用一个带正电的分子模拟物，假装自己是一个钾离子。移除这个模拟物，该化合物就无法与通道结合。对研究人员来说幸运的是，切掉分子中有毒的部分并没有影响其进入大脑的能力。然后，他们继续调整所得的化合物，使其更小，并且更能避开我们免疫系统的“雷达”。MiniAp-4 与其他潜在的分子特洛伊木马的区别在于，其环状结构比线性结构更能抵抗我们体内的“分子雇佣兵”——蛋白酶，它们倾向于在有用的肽完成医生期望的任务之前就将其分解。因此，MiniAp-4 在体内的持续时间应该比迄今为止发现的其他有希望的化合物更长。下一步是真正测试其输送药物的能力。到目前为止，MiniAp-4 只运载了荧光化合物和纳米颗粒。未来的研究将在模型和动物身上进行，以确定 MiniAp-4 是否能够真正有效地输送药物。然后，它还需要在安全性试验中表现出色，才能被考虑用于 FDA 批准，包括证明该化合物不会在大约 5% 对蜂毒过敏的人群中引起过敏反应。该化合物可能上市还需要数年，甚至数十年。但是，对于从事毒液产品研究的科学家来说，等待是值得的。像卡托普利（Captopril）这样的成功毒液衍生物的药物，已经被证明是数十亿美元的畅销产品和改变医学格局的药物。如果 MiniAp-4 能够经受住时间和现代医学审查的考验，它可能会彻底改变我们治疗脑部疾病的方式。
引文：Oller‐Salvia, Benjamí, et al. "MiniAp‐4: A Venom‐Inspired Peptidomimetic for Brain Delivery." Angewandte Chemie 128.2 (2016): 582-585. doi:10.1002/anie.201508445
Giralt, Ernest. "Peptides as shuttles for drug delivery to the brain." 253rd Annual American Chemical Society Meeting, San Fransisco, CA (Apr 2, 2017). 新闻稿
