在西弗吉尼亚大学读大四时，莎伦·贝尔文就知道有些不对劲。这位22岁的瘦削金发女孩在日常跑步时气喘吁吁的情况日益严重，但医生们无法查明原因。直到毕业前不久，她发现左锁骨下方有一个硬块。活检结果显示是黑色素瘤——最致命的皮肤癌，每年导致1万美国人死亡。更糟的是，CT扫描显示她的胸腔内散布着肿块。贝尔文面临着毁灭性的预后：对于IV期转移性黑色素瘤，平均生存期以月计算。
尽管如此，她仍决心抗争。2004年5月，她回到新泽西的家，嫁给了高中时的恋人，并在纽约市的纪念斯隆凯特琳癌症中心开始化疗。治疗导致她恶心、神经病变，但扫描上的阴影继续增多。同年12月，贝尔文的肿瘤医生告诉她，癌细胞已经扩散到她的大脑。
外科医生通过放射治疗烧掉肿瘤后，她转用白细胞介素-2，这是一种天然存在的蛋白质，高剂量时能使身体的免疫防御系统超速运转。尽管IL-2能使一小部分患者获得缓解，但其副作用往往是可怕的。贝尔文经历了剧烈呕吐、皮肤脱落和谵妄发作，但病情并未好转。随着癌细胞充满她的胸腔，她的希望开始消逝。
就在这时，肿瘤医生告诉她一项关于一种名为伊匹单抗的药物的临床试验刚刚开始。这种药物的作用机制是全新的：它不像化疗那样攻击癌细胞，也不像IL-2那样不加区别地激活免疫系统，而是阻断一种免疫细胞上的单个受体。
“你想试试吗？”医生问道。
“选择是坐以待毙，还是抓住机会，”贝尔文回忆道。“那是我做过的最简单的决定。”
2005年9月，她接受了四次90分钟输液中的第一次，在12周内完成。唯一的副作用是一天内出现颤抖和出汗。很快，她感觉好到足以再次遛狗。她的肿瘤显著缩小，并在最后一次疗程后数月内持续缩小。
到2006年9月，肿瘤消失了。宣布贝尔文进入缓解期后，肿瘤医生把她介绍给伊匹单抗的幕后功臣——免疫学家詹姆斯·P·艾利森。贝尔文泪如雨下。她紧紧抱住他，几乎把他的眼镜都撞掉了。
登月计划之人
那是艾利森第一次遇到他帮助挽救生命的病人，他回忆起那一刻仍然哽咽。在过去的十年里，他多次获得这样的拥抱——以及一系列荣誉，包括2015年拉斯克-德贝基临床医学研究奖，这通常是诺贝尔奖的先兆。他构思的这类药物，被称为免疫检查点抑制剂，其作用方式反直觉：通过关闭免疫系统内置的其中一个保护机制，这些抑制剂让T细胞——免疫系统的步兵——更有效地攻击肿瘤。
“吉姆的工作确实让免疫疗法成为癌症患者的颠覆性疗法，”约翰霍普金斯大学西德尼·基梅尔综合癌症中心副主任伊丽莎白·贾菲说。自五年前批准伊匹单抗以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两种类似药物——帕博利珠单抗和纳武利尤单抗——用于治疗黑色素瘤和某些肺癌。还有数十种正在开发中。在肿瘤学会议上，发言者在讨论这些疗法时使用了“范式转变”一词。
检查点抑制剂已经为少数难以治疗的癌症带来了前所未有的长期缓解率，但其潜力更大：由于这类药物改变的是身体对癌症的反应，而非癌症本身，理论上它们几乎对任何类型的恶性肿瘤都有效。
然而，正如任何优秀的布鲁斯乐手一样，艾利森的乐趣感也源于悲剧性的经历。
艾利森的创意——以及促成其诞生的开创性研究——为他带来了同行中罕见的声誉。“他是我们中的摇滚明星，”贾菲说。然而，67岁的他仍然忠于他的酒吧乐队根源——名副其实。艾利森自20多岁起就在布鲁斯摇滚乐队中演奏，他目前是全由癌症研究者组成的乐队“Checkpoints”的主唱。他圆脸、矮胖，留着灰色长发和凌乱的胡须，吹奏口琴并偶尔献唱，用沙哑的男中音吼出《Big Boss Man》等经典歌曲。
在休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的日常工作中，艾利森担任免疫学系主任、戴维·H·科赫泌尿生殖系统癌症应用研究中心副主任以及“登月计划”免疫治疗部门执行主任，该计划是一项多学科合作，旨在解决癌症死亡率问题。在他凌乱的办公室里，威利·纳尔逊的海报挂在文凭和奖杯之间——这是很久以前与这位大师即兴演奏的纪念品。在谈话中，艾利森可能会显得害羞和心不在焉，直到他谈到某个让他兴奋的话题。那时，他的眼睛会闪闪发光，语速飞快。
“我只是喜欢从中获得乐趣，”当被问及他的音乐时他说，他用几乎相同的措辞谈论他的科学追求。然而，正如任何优秀的蓝调音乐家一样，艾利森的乐趣感也源于悲惨的经历。要理解他工作背后的热情，有必要一瞥塑造他青年时期的痛苦。
幼年与癌症抗争
艾利森在德克萨斯州爱丽丝这个小油镇长大，是三兄弟中最小的一个。他的父亲是一名乡村医生，母亲是家庭主妇。她病重多年，但直到临死前不久——艾利森当时11岁，握着她的手——才有人提及她患有淋巴瘤。“我看到她脖子上放射治疗的烧伤，”他回忆道，“但我不知道那是什么。那时候，人们不谈论癌症。”
接下来的几年里，艾利森眼睁睁看着一位叔叔死于黑色素瘤，另一位死于肺癌。与此同时，他对科学表现出痴迷的兴趣——以及叛逆的倾向。他因为上课爱说话和逃学而惹麻烦。当他得知他的高中生物老师因宗教原因拒绝教授进化论时，他抵制了这门课。一位辅导员建议他转而参加德克萨斯大学的函授课程。艾利森独自在健身房附近的一个房间里学习，默默忍受着运动员和教练的嘲讽。
他16岁就提前毕业，进入德克萨斯大学奥斯汀分校学习医学预科。然而，很快他就意识到自己不想步父亲的后尘。“我觉得做医生，将别人的生命掌握在自己手中，是多么可怕，”他说。“在医学上，你必须时刻正确。在科学上，你通过犯错来学习。”他最终获得了微生物学学士学位，并继续攻读生物科学博士学位。
詹姆斯·艾利森，20世纪70年代末。| 德克萨斯大学/MD安德森癌症中心
艾利森并非立志成为癌症研究者；他梦想解决生物化学的一些基本奥秘。但在研究生院，当他被指派改进一种常见的白血病化疗药物配方时，他的家族病史促使他尝试了自己的一个实验，这深深影响了他的职业方向。艾利森想知道，如果小鼠在治愈肿瘤后再次注射肿瘤，会发生什么。令他惊讶的是，这些动物没有再次患上白血病。他推测，不知何故，它们的免疫系统已经学会了杀死肿瘤。
利用免疫防御系统抗癌的理念可以追溯到19世纪90年代，当时一位名叫威廉·科利（William Coley）的纽约外科医生发现，一些患有肉瘤的病人在感染链球菌后病情得到缓解。似乎身体对微生物的攻击也消灭了肿瘤。科利开始用相同的链球菌株为癌症患者接种；少数人死于感染，但其他人则肿瘤消失。当他改用死细菌时，患者的生存率提高了。科利毒素，顾名思义，被广泛使用了40年。但其结果不可预测，随着该领域专注于化疗和放射治疗，癌症免疫疗法的概念逐渐失宠。尽管少数科学家继续探索免疫疗法的潜力，但他们的工作大多被忽视。
到1973年艾利森完成博士学位时，免疫机制比科利时代有了更好的理解。例如，研究人员最近发现了T淋巴细胞，这是一种白细胞，以几种独特的方式摧毁病原体。科学家认为，每个T细胞都被编程识别一种特定的蛋白质片段或肽，这种片段或肽是细菌、病毒或肿瘤细胞等入侵者独有的。这些蛋白质片段被归类为抗原，即能够触发免疫反应的物质。当T细胞检测到抗原时，它会转化为一台战斗机器，用致命的化学物质攻击入侵者，繁殖成一支由相同杀手组成的军队，或向其他免疫系统部队发出信号，加入攻击。然而，T细胞究竟是如何被激活的，在很大程度上仍是推测。
那些对白血病有抵抗力的小鼠促使艾利森探索免疫系统的未知领域。他在加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯诊所和研究基金会完成了分子免疫学博士后研究。1977年，他回到德克萨斯州，在史密斯维尔MD安德森癌症中心科学园担任助理生物化学家。
免疫学的一大未知领域是T细胞如何识别标记入侵者进行破坏的抗原。研究人员推测，每个T细胞表面都带有一个受体，其形状与外来肽完美契合，如同锁与钥匙。但尚未发现T细胞抗原受体（TCR）。
这让艾利森想起了夺走他母亲生命的疾病。为什么免疫系统不能扼杀每一个初期的癌症呢？
艾利森决定去寻找。他推断，如果TCR是一把隐藏的锁，那么找到它的逻辑方法就是制作一把钥匙，然后四处摸索，直到有东西咔哒一声。他设想的这种钥匙刚刚开发出来：单克隆抗体。研究人员已经发现如何通过克隆定制生产抗体——天然存在的靶向特定抗原的分子。这些“设计师抗体”可用于检测和操纵细胞受体等。
艾利森首先向小鼠注射淋巴瘤肿瘤以触发免疫反应。他和两位同事随后利用动物的脾细胞培养了43个细胞系。接下来，艾利森的团队将这些细胞系暴露于小鼠肿瘤。其中一个细胞系开始产生一种新的蛋白质，研究人员认为它是一种针对肿瘤抗原的抗体。化学分析表明，其结构类似于在T细胞上发现的一种蛋白质。
1982年，艾利森在《免疫学杂志》上发表了一篇论文，提出T细胞上这种“看起来相似的蛋白质可能是一种TCR”的可能性。不久之后，其他研究人员证实了这一点。凭借他的第一个重大发现，艾利森获得了加州大学伯克利分校的终身教授职位，并成为分子与细胞生物学系的联合主任和癌症研究实验室主任。
杀死杀手
在接下来的几年里，免疫学家了解到，要触发T细胞的杀伤模式，不仅仅需要TCR与抗原的接触。20世纪80年代末，研究人员开始怀疑，在激活发生之前，需要来自一个不明参与者的第二个信号。正是艾利森的团队识别出了一种名为CD28的T细胞蛋白作为关键的共刺激剂——相当于TCR点火开关的油门。
但争议在1991年出现，当时由药物研究员彼得·林斯利领导的团队发现另一种蛋白质分子CTLA-4，它与CD28非常相似，且仅在活化的T细胞上发现。林斯利推测CTLA-4是另一种共刺激剂。芝加哥大学免疫学家杰夫·布鲁斯通不同意：他的实验表明CTLA-4抑制T细胞活化。艾利森使用不同方法，得出了相似的结论。该分子似乎作为检查点，在一段时间的活动后关闭T细胞——或许是为了防止对健康组织的附带损害。
这让艾利森想起了夺走他母亲生命的疾病。为什么免疫系统不能扼杀每一个初期的癌症呢？他推测，有时是因为CTLA-4在T细胞完成清除肿瘤细胞团之前就使其失活。如果是这种情况，那么简单地踩油门，用科利毒素或最初用于治疗莎伦·贝尔文的IL-2等免疫刺激剂，效果将有限。艾利森认为，抑制检查点——解除T细胞的象征性刹车——可能是一种更有效的方法。
1995年，艾利森的团队研制出一种旨在阻断CTLA-4受体的单克隆抗体，从而有效关闭检查点。他们将其注射到带肿瘤的小鼠体内。在未经治疗的对照组中，动物死亡；在治疗组中，90%的小鼠排斥了肿瘤并存活下来。“这好得令人难以置信，”艾利森后来写道。“我不相信最初的结果。”他重复了实验。两周内，所有小鼠的肿瘤继续生长，艾利森做好了失望的准备。然后，在大多数经过治疗的小鼠体内，肿瘤再次消失。
（点击放大）| 杰伊·史密斯
艾利森的团队继续测试抗CTLA-4对各种癌症的效果，无论是单独使用还是与疫苗和化疗结合使用。反应持续令人鼓舞——且持久。由于检查点抑制剂针对的是T细胞而非肿瘤细胞，癌症不容易通过突变和产生耐药性来做出反应，这是化疗的常见问题。同时，每只小鼠都保留了其战胜肿瘤的免疫记忆，从而抑制了复发。
在1996年将他的发现发表在《科学》杂志上后，艾利森开始寻找一家制药公司来开发用于人类的CTLA-4抑制剂。他碰壁了。自科利毒素失效以来，几种免疫疗法在动物模型中显示出希望，但在人体中却失败了。少数有效的疗法要么应用范围狭窄，要么成功率微乎其微。
两年来，艾利森除了拒绝什么也没得到，但他的固执让他坚持下去。最终，一家名为Medarex的新泽西小公司同意了。其科学家开始与艾利森合作开发新药物。到2001年，伊匹单抗已准备好进行测试。
试验与磨难
在艾利森的办公室里，有一幅他吹口琴的画，配文是“癌症免疫疗法临床试验蓝调”。伊匹单抗的试验涉及约5000名接受过该药治疗的患者。2004年，艾利森从伯克利搬到纪念斯隆凯特琳癌症中心，与领导这项研究的科学家们合作——其中包括莎伦·贝尔文的肿瘤医生杰德·沃尔乔克。次年，艾利森接受了前列腺癌的前列腺切除术，他的二哥也死于这种疾病。家族诅咒的重现突显了他研究的紧迫性，也使他更难以忍受研究的缓慢进展。
最初，试验进展不顺利。到12周（通常评估化疗效果的时间点），很少有患者取得进展。但临床医生最终发现，使用伊匹单抗，许多肿瘤会在后期开始缩小。事实上，伊匹单抗被证明是第一种能显著延长晚期黑色素瘤患者中位生存期的药物——从六个月延长到十一个月。更重要的是，近四分之一的患者存活了三年以上。其中大部分人在十年后仍然活着。尽管一些患者出现了严重的副作用，如结肠炎或肝炎，但这些通常可以相对容易地控制。
2011年，FDA批准伊匹单抗用于黑色素瘤治疗，制药巨头百时美施贵宝（已收购Medarex）开始将其作为Yervoy推向市场。此后不久，艾利森重返MD安德森癌症中心，被那里启动3000万美元的“登月计划”免疫疗法研究项目的机会所吸引。他还被与该项目科学主任帕德马尼·沙尔马更紧密合作的前景所吸引，沙尔马是一位肿瘤学家和研究员，他曾与她合作过。沙尔马开发了一种新方法来研究不同特征的肿瘤如何对不同的免疫疗法作出反应：她会在患者手术切除肿瘤前对其进行治疗，然后在她的实验室中分析组织。
“我们一起做了一些研究，然后我们就开始约会了，”艾利森回忆道。“某个时候，我们决定不如结婚吧。”他们于2014年喜结连理。
帕德马尼·沙尔马 | 尼克·德拉托雷
沙尔马小时候从圭亚那移民过来；在早期与贫困和严重伤病的抗争中形成的坚韧性格，加上她痴迷的才华，使她成为艾利森的理想伴侣。“我们都热爱科学和医学，为之奋斗，”她笑着说。“吉姆甚至在睡梦中都能讲出关于T细胞的完整讲座。”
自艾利森提出阻断CTLA-4的想法以来，又发现了几个免疫检查点。“他向我们展示的是，仅仅启动免疫系统是不够的；关键的一步是确保它不会自行关闭，”加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心肿瘤免疫学项目主任安东尼·里巴斯说。“现在我们正努力了解需要解除哪些刹车以及踩下哪些油门才能获得最大益处。”
例如，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，作为最新获得FDA批准的抑制剂，它们靶向一个名为PD-1的检查点，肿瘤可以通过它诱导T细胞失活。研究表明，PD-1抑制剂对更大比例的黑色素瘤患者比单独使用伊匹单抗更有效——而且，与伊匹单抗联合使用，它们的两年生存率可达80%。目前正在进行500多项临床试验，以探索这些及其他检查点抑制剂对十多种癌症的影响，包括单独使用或与其他免疫疗法以及传统治疗相结合。
对数千名患者来说，艾利森的热情和坚持已经得到了回报。“我欠吉姆太多了，”贝尔文说，她现在是一名私人教练、健康教育工作者和两个孩子的母亲。“在我看来，他值得拥有全世界。”
[本文最初以“将死”为题刊登。]
