在日内瓦展出的锯鳞蝰蛇（Echis carinatus）。图片来源：维基媒体。毒液进入人体的那一刻，其酶类成分就开始了其邪恶的工作。金属蛋白酶首先攻击，摧毁血管和组织的结构性重要成分，削弱血管壁并形成孔洞，导致液体渗漏。毛细血管出血，该区域肿胀，而蛋白酶继续攻击，通过机制不详的方式破坏骨骼肌。磷脂酶也加入其中，目标是细胞膜。有些会分解膜脂质，形成致命的孔洞，而另一些则似乎在没有酶活性的情况下同样具有破坏性。最终结果是：肌肉组织死亡。透明质酸酶和丝氨酸蛋白酶也助纣为虐，无助的组织屈服于毒液的围攻。而这还不是最糟糕的部分。金属蛋白酶和磷脂酶还有其他绝招。它们不仅仅是独自对我们的身体作战：它们会利用我们自身的免疫系统来帮助它们。金属蛋白酶释放肿瘤坏死因子和免疫刺激性细胞因子，磷脂酶释放生物活性脂质，导致免疫细胞涌向伤口。我们的身体部队被训练用来杀戮，通常目标是细菌和病毒。但如果没有明确的目标，身体的军队就会陷入混乱。它们无法区分敌我，但免疫细胞仍然会开火，盲目地攻击看不见的危险。英勇的火力变成了友军误伤，增加了无辜组织的死亡人数。在我即将出版的书《毒物》的第六章中，我将详细讨论坏死性毒液及其造成的彻底破坏。人们对蛇咬伤的死亡率非常关注，这也是理所当然的，但蛇咬伤的非致死性负担却常常被忽视。在许多地区，使用抗蛇毒血清和适当的医疗护理可以挽救生命，但它们并不总是能挽救肢体。组成抗蛇毒血清的抗体太大，移动太慢，无法有效地到达咬伤部位，而且在许多情况下，负责组织死亡的毒液成分不具有免疫原性，这意味着抗蛇毒血清中没有可以结合它们的抗体。因蛇咬伤而截肢的发生率是死亡率的四倍，对于那些依靠行走或抓握能力来养家糊口的人来说，失去肢体几乎和失去生命一样具有毁灭性。蛇咬伤造成的坏死有多少应归咎于蛇，这是蛇毒中毒研究最不足的方面之一。有研究表明，抑制我们对毒液的反应，与实际灭活毒液本身同等重要，甚至更重要。例如，研究表明，像苯海拉明这样的免疫镇静抗组胺药可以显著减轻蛇咬伤的坏死。现在，一项新研究增加了越来越多的证据，表明我们的身体应该为蛇咬伤的坏死负责：来自印度的一组科学家通过移除免疫系统的一个主要武器，成功地防止了小鼠的坏死。当免疫系统应对入侵者时，有多种细胞参与其中。有些，如肥大细胞，是信使，释放组胺和细胞因子来告诉免疫系统它们正在受到攻击。这些分子会促使巨噬细胞开始攻击。这些大型免疫细胞是身体军队的步兵，它们通过吞噬作用吞噬敌人。一旦进入巨噬细胞，细菌或病毒就会被酶分解。同时，中性粒细胞会加剧炎症，释放毒素，并在最后手段时，通过细胞自杀产生含有抗生素的陷阱——称为NETs（中性粒细胞胞外陷阱）——NETs是利用中性粒细胞自身的DNA制成的。这些DNA陷阱对细菌等活体敌人非常有效，但正如印度迈索尔大学的Kempaiah Kemparaju所发现的，它们对毒液却很糟糕。NETs充当屏障，将毒液蛋白困在一个小区域内，而不会阻止其杀伤组织的活动。一旦被围困，毒液毒素就会肆虐，导致毁灭性的坏死，进而导致截肢。
扫描电子显微镜显示中性粒细胞及其在应对毒液时部署的纤维状DNA NETs（黑箭头）。图1e，来自Katkar等人，2016。在一篇新发表在《自然通讯》上的论文中，Kemparaju及其同事描述了这些NETs如何加剧锯鳞蝰蛇（Echis carinatus）咬伤引起的坏死。但除了揭示这种杀伤组织的机制外，他们还概述了一个潜在的解决办法：注射一种用于分解DNA的酶，称为DNase。该团队测试了DNase对注射了蝰蛇毒液的小鼠的影响。他们发现，如果太早注射DNase，就会杀死小鼠——那些NETs将毒素局限于伤口部位，如果DNase立即将其分解，那些毒素就会扩散到全身，造成致命损伤。但如果他们等待，DNase就能同时挽救生命和肢体。这些结果很有希望，尤其是在目前缺乏有效蛇咬伤坏死治疗方法的情况下。然而，在注射DNase可以被视为一种可行的人类疗法之前，还需要更多的研究。时机是一个大问题，因此需要进行临床试验来确定在人类而非啮齿动物身上开始注射DNase是何时可以接受的。还需要进行更多研究来检查这种治疗是否对所有引起坏死的蛇类有效，因此是一种普遍疗法，还是锯鳞蝰蛇的毒液在机制上是独特的。考虑到毒液在一个物种内，更不用说物种之间的差异有多大，科学家们必须证明他们新的潜在肢体拯救者的广泛适用性，特别是对像Bothrops asper这样的臭名昭著的食肉物种（如果你真的想看，可以看这张图）。但在这个物种中的结果令人振奋，并带来了希望，有一天，医生们不仅能预防每年约10万例蛇咬伤死亡，还能预防约40万例截肢，从而提高数十万人的生活质量，造福于他们的家庭。
引用: Katkar et al. (2016)。NETosis和缺乏DNase活性是Echis carinatus毒液引起的组织破坏的关键因素。Nature Communications, 7, 11361。doi:10.1038/ncomms11361
