艾伦·哈德森喜欢讲述一个关于一名士兵和他的高中恋人的故事。
“这个大而愚蠢的微生物傻瓜”
图片：朱迪思·惠特姆-哈德森
微生物学家艾伦·哈德森说，这就是衣原体细菌在非活性或持续形态下的样子。上面显示的人类细胞包含了几种细菌的发育形态，即使经过青霉素治疗，这些细菌仍然存在。衣原体必须在细胞中进行研究，因为它无法在细胞外存活。沙眼衣原体是一种性传播疾病，是发达国家不孕不育的主要原因。一种非性传播菌株是世界各地不发达地区失明的主要原因。
这名年轻人完成了海外任务，回国举行婚礼，健康状况良好，此前他已经妥善清除了性传播衣原体感染。
“三周后，妻子发生了严重的生殖器感染，”哈德森回忆说，“然后我接到小镇医生的电话，他正试图挽救他们的婚姻。” 士兵似乎已经认定他的妻子一定和其他男人有过关系，但她否认了。
哈德森停顿了一下，为了强调效果，他向后靠在椅子上，把脚放在底特律韦恩州立医学院微生物学实验室一个拥挤角落的打开的文件抽屉上。“医生确信她说的是实话，”他继续说道，双手交叉在脑后，抚摸着一头齐肩的白色头发。“所以我告诉他，‘给我寄一份他的样本和一份她的宫颈拭子。’”这是在这对夫妇完成了一个完整的抗生素疗程并检测出无感染之后进行的。
“我对他们俩都进行了PCR检测，”哈德森说，“结果他呈强阳性。”
PCR代表聚合酶链式反应——一种大约20年前开发的技术，可以复制大量的DNA序列。它常用于犯罪现场，在这些地方可能只有很少的DNA。哈德森使用这项技术，使他能够在这名士兵和他的妻子体内发现衣原体DNA的痕迹，而传统测试则会遗漏这些痕迹，因为抗生素治疗后残留的量很少且无症状。尽管如此，如果少量非活性衣原体细胞从新郎传给了新娘，感染仍可能在新宿主中变得活跃。
哈德森讲述这个故事是为了说明科学家曾认为容易被抗生素清除的微生物，仍然可以在人体内茁壮成长。他的发现和其他研究人员的发现，对人体内微生物的行为以及应如何治疗它们提出了令人不安的问题。
例如，哈德森发现，休眠的衣原体可能在传统上认为与这种感染剂无关的慢性疾病中发挥作用。20世纪90年代初，他在炎症性关节炎患者的关节组织中发现了两种衣原体——沙眼衣原体和肺炎衣原体。更著名的是，1996年，他开始从阿尔茨海默病患者的脑细胞中分离出肺炎衣原体。此后，其他研究人员报告了肺炎衣原体以及几种常见口腔细菌在心脏病发作患者动脉斑块中的遗传指纹，引起了轰动。现在，隐匿性感染被认为是其他顽固性疾病的基础，如慢性疲劳综合症、海湾战争综合症、多发性硬化症、狼疮、帕金森病和某些类型的癌症。
为了对抗这些杀手，一些医生转向了长期甚至终生的抗生素疗程。与此同时，其他研究人员却出人意料地发现，我们认为对我们有害的细菌也能抵御其他疾病，使我们保持健康。使用抗生素来干扰这种复杂且知之甚少的菌群，可能会不可逆转地改变个体的微生物生态，并加速耐药基因向公众传播。
细菌作用的双重性问题与微生物学研究本身一样古老。即使路易·巴斯德首次证明细菌可以引起疾病，他也认为体内正常存在的细菌对生命至关重要。然而，他的门徒埃利·梅契尼科夫却公开嘲笑这一想法。梅契尼科夫将老年痴呆、动脉粥样硬化和寿命缩短归咎于体内细菌——甚至预言有一天外科医生会例行切除人类结肠，仅仅是为了摆脱其丰富菌群造成的“慢性中毒”。
今天我们知道，数万亿细菌不仅覆盖着我们的肠道，还覆盖着我们的皮肤以及大部分呼吸道和泌尿道。其中绝大多数似乎是无害的，即使不是有益的。细菌无处不在，数量众多——它们在人体内的数量是其他细胞的10倍。大卫·雷尔曼和他在斯坦福大学和加利福尼亚州帕洛阿尔托VA医疗中心的团队最近在健康志愿者的口腔、胃和肠道中发现了数百种新细菌物种的遗传指纹。
雷尔曼说：“我希望的是，通过从健康人的样本开始，可以假定这些微生物与我们在这个星球上的停留时间相对而言已经存在了一段时间，并且事实上可能对我们的健康很重要。”
同时，即使是众所周知的细菌群落的行为也在挑战旧的、直接的传染病观点。19世纪，罗伯特·科赫奠定了医学微生物学的基础，他提出：任何引起疾病的微生物都应该在每个病例中被发现，并且当引入新宿主时总是引起疾病。这种观点一直盛行到上世纪中叶。现在我们比以往任何时候都更加困惑。以幽门螺杆菌为例。20世纪80年代，研究发现细菌感染而非压力是大多数溃疡的原因。一夜之间，抗生素成为标准治疗方法。然而在不发达国家，溃疡很少见，而幽门螺杆菌却普遍存在。
哈德森说：“这些东西让老派微生物学家抓狂，因为科赫法则根本不适用。” 随着PCR等新技术的出现，研究人员在各地发现了隐匿性感染，但它们只在某些人身上偶尔引起问题，通常是在感染多年之后。
尽管存在这些谜团，处方药的自由流通并未停止。例如，许多风湿病学家现在为炎症性关节炎开具长期甚至终生的抗生素疗程，尽管尚不清楚抗生素是否真的能清除细菌或以其他未知方式减轻炎症性关节炎。
更深远的影响是抗生素用于治疗心脏病，这一趋势始于20世纪90年代初，当时有研究将肺炎衣原体与动脉斑块的积累联系起来。
韦恩州立大学的艾伦·哈德森（上图）谈到他正在研究的人类伴生细菌时说：“我们最好彻底了解它们在做什么。” 他使用的是一台价值25万美元的显微镜（下图），可以将细胞放大15,000倍。
动脉。4月，两项大规模研究报告称，使用抗生素并不能降低心脏病发作的发生率或消除肺炎衣原体。但研究人员承认他们不知道更强、更长的抗生素疗程或联合疗法是否会成功，这给开抗生素的心脏病医生留下了一个奇怪的选择。
与此同时，许多研究人员感到震惊。凯斯西储大学克利夫兰分校的传染病专家柯蒂斯·唐斯基说：“不幸的是，太多医生仍然认为抗生素是良性的。我们现在才刚刚开始了解我们的正常微生物群如何如此有效地防止致病微生物的定植。从生态学的角度来看，我们才刚刚开始理解用抗生素干扰这种平衡的医学后果。”
唐斯基在克利夫兰退伍军人医疗中心亲眼目睹了这个问题，他负责感染控制。“住院病人得到的是最广谱、最强效的抗生素，”他说，但他们也“处于一个会接触到一些最恶劣、最耐药病原体的环境中。” 在这种情况下，强效抗生素可能很危险，因为它们会杀死无害细菌，从而为耐药定植菌创造竞争，而这些定植菌随后就会大量繁殖。结果是：医院获得性感染已成为重症监护室的主要死亡原因。
唐斯基说：“由于不当使用抗生素，我们在社区中也看到了严重的问题。”
破坏人体细菌生态系统可能造成的后果可以是轻微的，
例如酵母菌感染，也可能是严重的，例如一种相对常见的肠道细菌——艰难梭菌的过度生长。一种特别恶性的艰难梭菌菌株
在过去两年中，已导致加拿大数百名住院患者死亡。其中一些人只是为了简单的常规手术入院。同样的菌株正在进入美国和英国的医院。
杰弗里·戈登，一位从胃肠病学家转型的全职微生物学家，在圣路易斯华盛顿大学领导着崭新的基因组学研究中心。这个宽敞、阳光明媚的实验室位于该大学著名的基因测序中心之上，该中心在推动人类基因组计划中发挥了重要作用。“现在是时候对人类基因组采取更广阔的视角了，”戈登说，“这种视角认识到人体所含的微生物基因可能比人类基因多出100倍。”
戈登管理着一个由大约20名研究生和博士后组成的实验室，他们的专业涵盖从生态学到晶体学等多个领域。他们的合作围绕着对基因工程无菌小鼠和斑马鱼异常成功的菌落进行研究。
戈登的资深小鼠饲养员玛丽·卡尔森和她的丈夫大卫·奥唐奈负责饲养无菌动物，以便与被一种或两种选定正常菌群定植的基因相同动物进行比较。在一个塞满了成排婴儿床大小气泡室的巨大设施中，卡尔森和奥唐奈通过球状黑色手套处理他们的无菌小鼠，这些手套充当进入加压隔离器的气密门户。他们慷慨地用维生素和额外卡路里补充消毒过的鼠粮，以替代或补充通常由肠道细菌提供的营养。“除了它们瘦一点之外，我们已经让它们过上了接近正常的生活，”奥唐奈说。然而，这些动物的肠道在某些地方仍然薄弱和发育不全，在其他地方却异常膨胀。它们也容易受到任何渗入其食物、水或空气中的病原体的攻击。
戈登的所有门生都对研究当他们重新引入动物正常微生物群的一个组成部分时，宿主和常驻微生物之间的分子交叉对话感兴趣。其中一个最有趣的参与者是脆弱拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），简称B. theta，它是人类结肠的主要细菌，也是一种特别霸道的共生体。
这种细菌以其分解其他难以消化的植物物质的作用而闻名，为宿主提供高达15%的卡路里。但戈登的团队已经发现了其他更令人惊讶的技能。三年前，他们对B. theta的整个基因组进行了测序，这使他们能够使用基因芯片来检测在任何给定时间正在制造的蛋白质。通过追踪这些
同时，伊利诺伊大学香槟分校的阿比盖尔·萨利尔斯（上图）正试图弄清楚厌氧细菌如何将抗生素抗性基因转移给其他细菌。厌氧细菌被保存在无氧小瓶中（下图），必须用注射器取出以避免暴露在空气中。
基因的活性变化表明，B. theta有助于指导肠道的正常发育和功能——包括血管的生长、上皮细胞的正常更新以及动员免疫系统组分以抵御行为不当的细菌。B. theta还发挥类似激素的远程效应，可能帮助宿主度过食物稀缺时期，并确保细菌自身的生存。
弗雷德里克·巴克海德是一位年轻的博士后，他从斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院来到戈登的实验室。他发现B. theta向腹部宿主细胞发送生化信息，指示它们储存脂肪。当他给无菌小鼠注入来自常规饲养小鼠的肠道细菌时，它们立即平均增加了50%的脂肪，尽管它们的食物摄入量比无菌时减少了30%。“这就像B. theta在告诉它的宿主，‘储存起来——我们以后可能需要它，’”戈登说。
另一位博士后贾斯汀·索嫩堡（Justin Sonnenburg）记录道，当动物停止进食时，B. theta会向宿主身体寻求食物。他发现，当实验室小鼠错过日常口粮时，B. theta会消耗肠道内壁某些细胞每天产生的黏稠的含糖黏液。这些细菌在这些平台上“放牧”，实验室将其称为“胡维尔”（取自苏斯博士《霍顿听到了谁！》中尘埃斑点大都市的名字）。当宿主恢复进食时，B. theta会重新开始以摄入的物质为食。
戈登的团队还在研究将正常肠道细菌组合引入无菌动物时发生的生态动态。他计划通过分析粪便样本中的细菌来研究人类体内的动态。
驱动他的问题包括：我们能否开始将我们的微生物群作为健康和疾病的标志？当我们肥胖、尝试减肥、经历长期压力或仅仅是衰老时，这个“细菌王国”的组成是否会发生变化？亚洲或西伯利亚的人们体内的生物体与北美或安第斯山脉的人们体内的生物体种类和比例是否相同？
戈登说：“我们知道环境对我们的健康有巨大的影响。而我们的微生物群是我们迄今为止最亲密的环境。”
在戈登实验室东北几百英里的地方，微生物学家阿比盖尔·
伊利诺伊大学香槟分校的萨利尔斯一直在探索我们细菌的一个更险恶的特征及其在抗生素耐药性中的作用。她的研究核心是一个房间大小的步入式人造“肠道”，恒温器设定在人体肠道温度100.2华氏度。三面墙壁上排满了注入细菌的试管，密封的玻璃瓶被抽走氧气，以模拟结肠内的厌氧环境。她的研究结果令人担忧。
萨利尔斯表示，她的研究表明，数十年的抗生素使用已经在我们的肠道菌群中产生了令人担忧的
药物抵抗程度。只要细菌局限于其正常栖息地，这种抵抗就是无害的。但当这些细菌污染开放性伤口或手术后引起感染时，它可能致命。
萨利尔斯说：“拥有高度抗生素耐药性的细菌群使一个人成为一个定时炸弹。” 她研究的是拟杆菌属，这是一个不仅包括B. theta，还包括人类肠道中约四分之一细菌的类群。她追踪到几种编码耐药性的基因和基因组的流行率显著增加。她特别关注tetQ，这是一种赋予四环素类药物耐药性的DNA序列。
当她的团队检测20世纪70年代采集的粪便样本时，他们发现不到25%的人类拟杆菌携带tetQ。到20世纪90年代，这一比例已超过85%，甚至在多年未服用抗生素的健康人分离出的菌株中也是如此。这种急剧上升的趋势粉碎了通过简单地停用或减少某种药物的使用来降低广泛抗生素耐药性的希望。萨利尔斯的团队还记录了携带对其他抗生素（如大环内酯类）耐药性的几种拟杆菌基因的传播，大环内酯类广泛用于治疗皮肤、呼吸道、生殖器和血液感染。
萨利尔斯说，随着耐药基因在肠道细菌中变得普遍，它们更有可能将其信息传递给那些只会周期性地通过我们身体的真正危险细菌。即使是远缘相关的细菌也可以通过各种技术相互交换基因，从直接的细胞间转移（称为接合）到转化（细菌释放DNA片段，其他细菌会吸收并使用）。
萨利尔斯说：“从这个角度来看，人类结肠就是细菌界的eBay。与其通过突变和自然选择这种困难的方式创造一个新基因，你不如直接来这里获取其他细菌创造的耐药基因。”
萨利尔斯已经证明，拟杆菌很可能从远缘相关的葡萄球菌和链球菌物种中获得了红霉素耐药基因。尽管
你身体中丰富的细菌
超过100万亿细菌居住在你的体内。它们不仅仅是沉默的伙伴。它们消化食物，制造维生素，并保护你免受病原体的侵害。最近的一项研究发现，它们甚至可能在调节食欲和体重方面发挥作用。—乔斯林·塞利姆
眼睛 泪液中的天然抗生素能杀死大多数微生物，但眼睛是少数顽强微生物的家园——主要是无害的葡萄球菌（如表皮葡萄球菌）和链球菌——它们能抑制毒性更强的菌株，如引起红眼病的莫拉氏菌或沙眼衣原体。
耳朵 尽管耳垢分泌物含有抗菌成分，但超过200种细菌通常在外耳中定居。
鼻子 至少有20%的人携带一种毒性很强的金黄色葡萄球菌。通常它不是什么大问题，除非伤口让它进入血液。那样就可能很严重，甚至致命。我们所有人都携带毒性较小的葡萄球菌、奈瑟菌和棒状杆菌菌株，它们可以缓冲肺炎链球菌等病原体的定植。
口腔 在人类口腔中估计有500种微生物，其中只有150种曾在实验室中培养。在你的牙齿上，粘性放线菌分泌牙菌斑，它会捕获挥发性硫化物生产者和产酸的变形链球菌，这些是口臭和蛀牙的元凶。
皮肤 相对较低的水分、较低的pH值和较高的盐度使得大多数区域除了少数物种外都不适合生存。
腋下 在约12万亿个皮肤细菌中，大部分喜欢潮湿的腋窝和腹股沟，在那里尿素、蛋白质、盐和乳酸从汗腺渗出并聚集在毛囊周围。有些人是棒状杆菌属的宿主，这些细菌以这些无味的化合物为食，并将其转化为3-甲基-2-己烯酸，这种挥发性化合物使腋下散发出独特的味道。
胃 曾被认为酸性太强无法滋生生命，现在已知它含有幽门螺杆菌，这种细菌可导致某些人患溃疡。
小肠 胆汁和抗菌黏液使小肠菌群稀疏，但拟杆菌、链球菌、双歧杆菌和梭菌仍留存。2002年11月的一项研究表明，其中一种，即脆弱拟杆菌，发出信号，对出生后肠道血管的正常发育至关重要。
结肠 你的结肠里有超过两磅的细菌，它们占人类粪便重量的三分之一。主要由拟杆菌门和厚壁菌门的厌氧成员组成，这些微生物代谢胆汁酸，分解我们食物中难以消化的部分，并产生维生素K和B12。去年二月的一项研究发现一种菌株能够通过扰乱食欲调节激素生长素来导致肥胖。
泌尿道 尿道通常是无菌的，除了出口附近半英寸的区域。尿路感染发生在某些定居在结肠的埃希氏大肠杆菌设法定殖开口并向上迁移时。
生殖道 各种乳酸杆菌维持阴道微酸性pH值，范围为4到5。如果这些细菌被杀死，pH值会升高，促进念珠菌的过度生长。
脚 各种喜湿细菌在脚趾间繁盛。有些会发酵酸，产生汗脚的气味。
无菌区域 肝脏、胆囊、大脑、胸腺、血液、下肺
这两种细菌都不能在肠道中定植，但它们会例行地被吸入和吞咽，提供24至48小时的窗口期，在此期间它们可以与肠道菌群混合，然后排出体外。她开玩笑说：“这足以让它们在人类结肠这个‘单身酒吧’里捡到一些有趣的东西。”
最令人不安的是萨利尔斯发现，四环素等抗生素实际上会刺激拟杆菌开始交换其耐药基因。“如果你把耐药基因的接合转移看作细菌的性行为，那么你必须把四环素看作催情剂，”她说。当萨利尔斯在抗生素的抑制解除作用下，将拟杆菌暴露于其他细菌，如大肠杆菌时，她目睹了细菌切除并将tetQ基因从一个物种转移到另一个物种的逐步过程。
拟杆菌也不是唯一拥有这种才能的肠道居民。萨利尔斯说：“2002年6月，我们跨越了一个特别令人恐惧的里程碑。” 那年夏天，流行病学家发现了在医院繁殖的肠球菌菌株，这些菌株含有一种使其对万古霉素免疫的基因。这种细菌可能此后已将该基因传递给了远更危险的金黄色葡萄球菌，后者是致命手术和伤口感染最常见的原因。
“我对公众对这个问题缺乏关注感到完全困惑，”她说。
在没有简单解决方案的情况下，萨利尔斯继续建议政府机构，如食品和药物管理局以及农业部，减少在牲畜饲料中使用抗生素，这种做法在整个欧盟已被禁止。她支持塔夫茨大学微生物学家斯图尔特·利维的先见之明，利维是“合理使用抗生素联盟”的创始人，该联盟一直在敦促医生更审慎地使用抗生素。
然而，正当信息似乎开始被理解时——从抗生素处方的小幅但真实的减少来看——其他人却呼吁史无前例地增加抗生素使用，以清除我们从未知道自己体内存在的感染。范德堡大学衣原体专家威廉·米切尔就是其中之一。他说，如果抗生素最终证明对治疗冠状动脉疾病有效，结果将是“惊人的。我们谈论的是大多数人将长期服用抗生素，可能是多种抗生素。”
哈德森警告说，在我们着手根除与我们同行共生的细菌之前，“我们最好彻底了解它们在里面做什么”。他的兴趣集中在衣原体上，它具有令人抓狂的能力，能够以非活动感染的形式存在，只有少数不幸的人才会爆发问题。非活动形式是否通过分泌毒素或杀死细胞造成损害？或者真正的问题是对它们的免疫反应紊乱？
最近，哈德森重新使用了一种他曾鄙视而偏爱DNA探针的设备：一台显微镜，尽管是一台价值25万美元的奇特型号。这台仪器可以将生物放大前所未有的15000倍，它放置在哈德森的配偶朱迪思·惠特姆-哈德森的实验室里，朱迪思是韦恩州立大学的一位免疫学家，正在研究衣原体疫苗。最近的一个下午，哈德森惊叹于一个闪闪发光的衣原体细胞正从其感染阶段蜕变为其神秘而奇特的持久形式。“前一分钟你看到的是一个完美的正常球形细菌，下一分钟你看到的就是一个巨大而愚蠢的微生物傻瓜，”他说。他凑得更近，聚焦在一个翻滚的活跃点上。“它在做些什么。它在制造些什么。它在对宿主说些什么。”
探索更多
微生物的复仇：细菌耐药性如何破坏抗生素奇迹。阿比盖尔·A·萨利尔斯。ASM出版社，2005年。
欲了解更多关于沙眼衣原体的信息，请访问CDC衣原体页面：www.cdc.gov/std/Chlamydia/STDFact-Chlamydia.htm。
欲了解耐药微生物，请访问国家过敏和传染病研究所网站：www.niaid.nih.gov/factsheets/antimicro.htm。
“合理使用抗生素联盟”支持控制和监测抗生素耐药性的活动：www.tufts.edu/med/apua。
