想象一下：一种化疗药物在患者体内循环，准备行动。敌方肿瘤在视线中，正快速逼近……但突然，有毒的药物被带走了，运送到了身体的一个意想不到的部位。它 wherever it can.（无论它能去哪里）
在我们体内使用的所有药物分子中，只有一小部分能到达预定位置。因此，科学家们长期以来一直致力于开发靶向性药物递送系统——尤其是针对化疗，它会无意中损伤健康细胞。这种靶向化疗策略利用癌细胞和正常细胞之间的生物学差异；例如，研究人员设计出能够结合某些癌细胞上特有蛋白质的药物。然而，并非所有肿瘤都具有这些特征。
来自纽约州立大学奥尔巴尼分校和旧金山一家生物技术公司 Shasqi 的研究人员最近开发了一种化学驱动策略，可以有选择性地将化疗药物递送给更广泛的肿瘤。他们的研究方法在动物研究中显示出有希望的结果，目前正在进行 I 期临床试验。该方法是将一个化学反应的伙伴锚定在肿瘤上，并将另一个连接到药物本身。当这两种化学物质在体内相遇时，产生的反应会在肿瘤部位释放药物。
有些化学物质就是能“点击”
这种类型的反应需要特殊的化学偶联物——任何在实验室中乐于反应的普通分子，因为在那里它们没有太多其他选择，都可能在体内被大量的其他可能性所干扰。“在活体系统中，很少有已知的反应可以将两种物质结合在一起，因为活体系统有许多不同的因素会干扰绝大多数其他有机反应，”奥尔巴尼分校化学教授 Maksim Royzen 说。
幸运的是，有一些所谓的“生物正交点击化学”反应可以在人体等复杂环境中高效（且选择性地）发生。“试剂 A 和试剂 B 喜欢相互反应，并且会忽略世界上的其他东西，”Shasqi 的创始人兼首席执行官 José M. Mejía Oneto 说。
研究人员选择四嗪和反式环辛烯作为他们最新的药物递送系统的一种“蜜月期”化学偶联物。首先，他们将一种含有四嗪的凝胶状物质注入肿瘤（Oneto 解释说，身体大部分部位的肿瘤都可以通过注射器到达）。然后，他们将反式环辛烯和化疗药物的组合注入血液。这种无活性的组合在体内无害地循环，直到遇到肿瘤部位的凝胶——届时，点击化学物质之间的反应就会释放药物。
对于药物，团队选择了阿霉素，这是一种对 14 种癌症有效的化疗药物，根据 FDA 的说法。然而，它的毒性不仅仅限于肿瘤——阿霉素对心脏的损害如此之大，以至于获得了“红色魔鬼”的绰号，并且有一个总用量的上限。“人们通常在一生中最多接受六、七、八个剂量，然后因心力衰竭的风险过高而停止使用，”Oneto 说。将阿霉素定位在肿瘤部位的能力可以降低其危险的心血管副作用。
小鼠与人类
研究人员在 2021 年的《高级疗法》研究中，在小鼠身上测试了他们的阿霉素递送策略。他们发现，绝大多数药物都积聚在肿瘤处，使得小鼠能够耐受比常规阿霉素治疗高六倍的剂量，并且寿命延长 20 天。有趣的是，该疗法还产生了一种免疫反应，攻击了甚至没有被注射凝胶的肿瘤。
Shasqi 目前正在 I 期临床试验中测试阿霉素系统在软组织实体瘤患者中的应用，这是人类首次使用的基于点击化学的疗法。在这个阶段，研究人员正在逐步增加化合物的剂量以评估其安全性。初步结果显示，药物确实在肿瘤处被激活——并且可以耐受每周期近九倍的正常阿霉素剂量。
“我们在副作用更少的情况下，获得了大量药物，并且作用时间更长，”Oneto 说。虽然心脏损伤的迹象需要时间才能出现，但研究人员尚未在患者中观察到任何令人担忧的心血管方面的影响。
该试验包含少量参与者，没有对照组，但可以与参与者过去的自身情况进行比较。一些患者的癌症在传统化疗后仍在进展，但现在已经稳定了数月。对于一些参与者而言，无论是被注射了凝胶还是未被注射凝胶的肿瘤，都得到了控制。尽管数据仍在评估中，但这种效果可能是由药物引发的免疫反应所致。
研究团队计划在未来的 II 期临床研究中更严格地评估其专有递送系统——称为“点击活化前体药物抗癌”（Click Activated Protodrugs Against Cancer），并最终将其应用于其他化疗药物。候选药物必须毒性最小，在血液中稳定，并在连接到点击试剂后可溶于生理溶液。
加州大学旧金山分校药学化学教授 Balyn Zaro（未参与此研究）表示，这项工作令人兴奋地证明了点击化学方法在人体内的可行性。她补充说，尽管在此阶段很难得出关于其有效性的结论，但该策略很有前景，可以用于重新审视因毒性问题而被放弃的药物。
“生物正交化学是我们试图证明可以真正改变医疗保健的一种化学，”Royzen 说。“我很高兴我们最终能证明它具有治疗潜力。”
