极端化学敏感性让患者对生活过敏

2005年8月的一个晚上，35岁的亚特兰大软件设计师斯科特·基灵斯沃思将他的餐桌拖到门廊上，躺在上面。他刚租下的这栋房子——位于城市北部一个高档郊区占地2英亩的房子——本应相对没有人工化学品，是他的避难所。多年来，他对各种常见的化学品都有着严重的反应，而这些化学品是别人甚至注意不到的。

但是这栋房子，就像之前的房子一样，让他生病，出现流感样症状——恶心、头痛和肌肉僵硬。

躺在桌子上呼吸着新鲜空气，基灵斯沃思回想起七年前的那个早上，他的办公室被喷洒了乐斯本，一种强效的有机磷农药，自2000年以来已被禁止在室内使用。在农药处理后的几分钟内，他无法集中注意力，感觉就像得了重感冒。一周后他回到办公室时，又感到不适。他要求主管将他调到另一个办公室。

“我以为事情就此结束了，”他回忆说，“但那只是开始。”

他非但没有康复，反而一年比一年病得更重。新装修的建筑、新刷的油漆、汽油气味、杀虫剂、除草剂——他对这些物质的反应清单越来越长。有一天，他的公寓在他上班时被错误地粉刷了，他病得很重，于是请了假，搬了家。

但随后的每个家都给他带来了熟悉的头痛、流感样症状、失眠、注意力不集中和疲劳等症状。在餐桌上睡了一周后，他买了一张露营床，并连续几年每晚都睡在上面。当他对电脑几乎察觉不到的化学品气体排放产生反应时，他换了一个蓝牙键盘，并通过门廊窗户看电脑显示器。

生病之前，基灵斯沃思有一个女朋友，过着活跃的社交生活。随着他这种不寻常的疾病加剧，他开始像隐士一样生活。他说，在佐治亚州的最后两年里，他的访客不到10人。

最终，在2007年秋天，也就是他与乐斯本接触九年后，基灵斯沃思申请了社会保障残疾津贴，收拾好行李，开着他的本田思域向西行驶，到亚利桑那州偏远的高原沙漠地区寻找住房，与像他一样的人——所有人都患有广义上称为“环境疾病”的人——共同生活。

如今，他40多岁了，住在一辆经过改造的旅行拖车里，这辆拖车是专门为他的敏感症设计的：它有瓷砖地板、密封的墙壁和密封的木制橱柜。他独自露营，也和朋友一起露营。他依靠太阳能发电，有时自己运水，并按季节移动以避免极端冷热天气。然而，大多数时候，即使开着窗户，他也只能忍受拖车一段时间，然后睡在卡车后面的帆布床上，盖着保护性的露营车顶棚。

两步法

如果有人能理解基灵斯沃思身上发生的一切，那一定是克劳迪娅·米勒医生，她是德克萨斯大学圣安东尼奥医学院的环境健康专家，她研究一种她称之为毒物诱导的耐受性丧失（TILT）的现象。毒物（toxicant）指的是人造毒物，如乐斯本，而毒素（toxin）指的是活细胞或生物体产生的天然毒物，如蜘蛛毒液。

米勒说，TILT是一个两步过程：首先，易感个体在有毒暴露或多次暴露后生病。但随后，神经和免疫系统并未恢复，个体未能康复。患者开始对日常生活中常见的各种化学物质失去耐受性。

美国和国外的最新研究表明，大脑处理本身发生了改变，使敏感性的神经设定点下降。患病的人现在对化学暴露变得高度敏感。这个人就像火熄灭后的壁炉：余烬仍然发出明亮的橙色光芒，随时准备在最轻微的帮助下爆发成火焰。

患有TILT的个体可能随着时间的推移变得越来越敏感，直到他们发现自己对日常化学物质的微小气味或一小撮都产生不良反应——其浓度远低于既定的毒性水平。触发物质通常结构不相关，范围从空气中的分子到普通药物和补充剂、乳液、洗涤剂、肥皂、新闻纸以及曾经珍爱的食物，如巧克力、披萨或啤酒。

暴露会导致各种令人困惑的症状，例如心脏和神经异常、头痛、膀胱功能障碍、哮喘、抑郁、焦虑、肠道问题、认知能力受损和睡眠障碍。

由于有如此多的物质似乎会引发这些重叠的反应，而且并非每个人都对完全相同的物质普遍反应，因此很难找出因果关系。直到最近，这使得这些个体咨询了许多不同的专家，呈现出一幅看起来极度神经质的画面。

当化学不耐受患者在20世纪80年代首次引起医学界的关注时，他们的状况被称为“多重化学敏感性”（MCS），并引起了足够的好奇心，激发了研究。但这些研究从未得出任何明确的结论，也没有人想到去观察大脑中实际发生的过程。

他们会通过在“盲法”情况下让患者接触气味来测试他们，患者不知道他们接触的是什么，或者被告知存在有害气味，而实际上根本没有气味。患者通常未能表现出任何一致的反应。

关于解毒途径——身体分解毒素的免疫机制——的研究很少；研究从未解释某些暴露如何会演变成这个受困患者群体所报告的严重功能障碍。免疫异常被调查过，但没有一个与整体状况持续相关。

因此，几十年来，这些患者被视为精神病患者。如果你看到一个人在超市的洗涤剂区戴着蜂窝状面具，如果他们告诉你你喜欢的柔顺剂气味让他们不适，如果他们说你的香水导致头痛和哮喘，地毯店导致大脑迷雾、易怒和抑郁，你的本能反应可能只是，“你可能生病了，但你可能脑子有问题。”

毒物时代的科学

然而，对于研究这种疾病的科学家来说，这种观点已经改变，这在很大程度上要归功于米勒孜孜不倦的研究和她的开创性发现。根据2012年7月一项对400名初级保健患者的研究（由米勒和她的同事发表在流行的家庭医学杂志《家庭医学年鉴》上），22%患有慢性健康问题的人患有某种程度的化学不耐受。这超过了五分之一——米勒说，如果生活让他们接触到过多的有毒物质，他们就容易患上TILT。

“化学不耐受如此普遍却未被识别，这对初级保健医生来说很重要，”米勒的同事、该研究的主要作者大卫·卡特恩达尔医生说。“一方面，简单的治疗方法（避免化学品）可能非常有效，而另一方面，常规治疗（过敏针、免疫抑制剂）可能失败。这意味着我们必须改变对这些患者的临床范式。”

这项新研究基于一份包含50个问题的问卷，名为QEESI（快速环境暴露和敏感性清单，可免费下载：familymed.uthscsa.edu/qeesi.pdf）。QEESI能够识别对常见触发物（如柴油、油漆稀释剂、食物和织物柔软剂等产品）的敏感性。它在筛选出五分之一容易患严重TILT的个体方面非常有效，并且已在瑞典、丹麦、日本和美国得到验证。

然而，米勒担心的是严重的TILT，它会严重影响个体生活。“在研究中，我惊讶地发现，在因任何慢性健康状况而就诊初级保健诊所的人中，超过6%的人根据他们的症状以及QEESI的化学和其他不耐受评分，受到TILT的严重影响。我所说的严重影响，是指他们患有严重的慢性健康症状，并且对常见化学品、食物和药物的敏感性评分很高，”米勒说。“另有15.8%的人受到中度影响，评分仍远高于平均水平。”

米勒的使命是，在这些脆弱的人们一头撞上会毁掉他们生活的毒性暴露之前，像用网捕鱼一样将他们捕获。她希望QEESI能够作为标准实践，与患者填写的典型表格一同提供。

“TILT描述了一类真正独特的新疾病，是现代有毒时代特有的，”米勒说。“人们突然无法忍受他们一生中一直能忍受的化学物质和暴露。这是TILT的标志。我甚至指导过的一些人把它当作一个动词来用。他们说他们‘被TILT了’。”

驾驭一个倾斜的世界

TILT的两步过程——暴露于毒物后生病，然后未能康复——可能由表观遗传变化驱动，即环境在不改变核心DNA代码本身的情况下改变基因表达。“环境事件可以极大地影响基因活动，”密苏里大学哥伦比亚分校的生殖内分泌学家弗雷德里克·冯·萨尔解释说。

冯·萨尔花费了几十年研究日常低剂量接触双酚A（BPA）等被称为内分泌干扰物的化学物质的强大影响。这些化学物质作用类似于激素，对健康有着深远的影响，尤其是在胎儿发育期间。结果发现，令人惊讶的低剂量就可以成为基因活动的强效调节剂，而高剂量则会直接关闭活动。

“一旦基因被激活，”vom Saal说，“一旦你被致敏，你就基本上拥有了一个重新编程的细胞。这个细胞很难回到它的原始状态。例如，你会发现乳腺组织在生命后期更容易患癌症，或者青春期比正常情况更早到来，这都是由于在子宫内的低剂量暴露。尽管我个人研究发育过程中的表观遗传学，但证据表明这类事件贯穿一生。”

在TILT的世界里，剂量并不决定毒药。剂量加上宿主才决定毒药——而宿主易感性是缺失的环节。对于基因脆弱的人来说，过多的毒性暴露似乎会重塑身体的终生反应。“一切都变了，彻底变了，”就像诗人威廉·叶芝可能会说的那样；一个新的人出现了，对他来说，普通的世界现在布满了看似有毒的地雷，通常直到踩到才会被察觉，然而患者却眼睁睁看着别人轻松地跳过那些同样的地雷，却没有任何问题的迹象。

对米勒来说，基灵斯沃思遭受的农药中毒是一个真实而可怕的TILT例子。在1990年代中期，她和她的同事霍华德·米策尔调查了37名在接触有机磷农药后永久生病的个体，以及另外75名在家庭或办公室进行大范围改造后生病的个体。

在这两种情况下，接触有毒物质都留下了永久性的损害，尽管农药受害者是病情更严重的群体。在他们接触农药时，37名农药接触者中有26人全职工作。到调查时（平均接触后约八年），只有两名农药接触者能够全职工作。他们报告说，他们的疾病影响了他们生活的方方面面。

TILT在不同文化和国家中表现出相似的症状。米勒与麻省理工学院技术与政策教授尼古拉斯·阿什福德合著了一本教科书《化学暴露：低水平与高风险》。在那本书中，阿什福德报告了他在九个欧洲国家的研究，他发现了同样的无法解释的新发化学不耐受模式。

“我只是问医生们，他们是否有过病人对以前从未困扰过他们的任何东西产生了不寻常且无法解释的反应，”他说，“我得到的回答总是肯定的点头和故事。”与此同时，米勒记录了来自美国、加拿大、日本、新西兰、英国和澳大利亚的类似报告。

新发不耐受和多系统症状已出现在欧洲农村地区的羊浸浴者（羊浸浴是一种有机磷农药）、接触有毒木材防腐剂的德国房主、吸入大量石油泄漏烟雾的人、在新西兰冲洗胶片时吸入化学物质的放射科工作人员，以及居住或工作在新装修建筑物中的人。

1987年，225名在华盛顿特区翻修美国环保署总部大楼的工人，在一栋通风不良的办公楼进行大规模改造，包括安装27,000英尺新地毯后生病。虽然大多数人康复了，但有19人患上了TILT，并长期残疾，以至于他们起诉了业主。

海湾战争老兵是另一个“被TILT”的群体。他们的疾病长期以来备受争议，甚至被认为是创伤后应激障碍的一种形式，但最近已被确认为真实存在。米勒发现，令人惊讶的是，许多海湾战争老兵患有TILT。

“1990年参战的70万人中，有25万人带着慢性病回来了，”她说。“CDC的一项研究发现，患病的海湾战争老兵比健康的同龄人报告了更多的化学不耐受。他们经历了多种有毒暴露，包括帐篷里的农药、油火的烟雾、抗神经毒气药丸以及洒在地上以抑制沙尘的柴油。”

米勒拜访退伍军人时，有些人的房间门上挂着牌子：“如果您喷洒了香水，请勿进入。”许多人难以耐受药物。一位退伍军人从海外给妻子寄了一瓶最喜欢的香水，但当她开车回家时喷洒了香水，他病得很重，恳求她以后再也不要用了。他们会报告说，在科罗拉多高台地等地方度假时感觉更好，而在交通拥堵时开车会感到精神恍惚和不适。

一条激进的道路

米勒的职业生涯并非始于研究低剂量毒物。1979年，她还是一名刚刚毕业的工业卫生学家，留着一头长长的金发，一双宽大的蓝眼睛，受雇于匹兹堡的美国钢铁工人联合会。该联合会有120万名成员，其中大部分是男性。“我喜欢参观钢铁厂、冶炼厂和矿山，”她回忆道。“我觉得去焦炉，看高炉炼钢，看铸造厂将熔融金属倒入模具制造零件，都非常引人入胜。”

米勒有时在与工人们工作了几十年的相同环境中待上几个小时后会头痛，但当时她并没有太在意那些头痛。她只是想确保公司遵守职业安全与健康管理局（OSHA）制定的标准。

但后来，美国国家职业安全与健康研究所（NIOSH）请她检查一些被诊断出有心理和管理问题的女钢铁工人。这些妇女在两家不同的工厂为电子产品进行计件焊接。她们在没有排烟口的房间里工作，并抱怨头痛、疲劳和注意力不集中。

在她那一年在NIOSH研讨会上发表的一篇论文中，米勒提出焊接烟雾中的有毒物质可能是导致她们抱怨的原因。“我是会议上唯一的非精神科医生，”她回忆道，“等我结束演讲时，专家们都在麦克风前排队攻击我的观点。”

另一位特立独行的、备受争议的芝加哥过敏症专家泰伦·兰道夫率先提供了支持。兰道夫在1950年左右与他的行业决裂，并开始为各种与典型过敏症截然不同的敏感症患者进行测试和治疗。典型过敏症可以通过血液中免疫球蛋白（一种升高的免疫细胞）的出现来诊断。兰道夫坚信他的患者患有食物和化学敏感症，这些敏感症无法通过传统方法测量。他邀请米勒参加他每周的员工会议，会上会讨论病例。

米勒回忆说，兰道夫在问诊病史时，持续了数小时。他会这样开始就诊：“告诉我你上次感觉真正健康是什么时候，然后从那时说起。”他会边听病人讲述边直接打出病史。米勒记得一些细节，比如：“她在芝加哥火车站感觉不适……她在泡沫橡胶床垫上感到恶心。”

兰道夫会在他芝加哥办公室附近专门建造的病房中“住院”患者数周。在住院期间，他们呼吸经过过滤的空气，睡在未经处理的棉质床上用品上，饮用净化水，并禁食数天。他们的症状，从关节炎到头痛再到疲劳，通常会消失。

然后他对病人进行盲法挑战——给病人吃一个有机苹果和一个喷过农药的苹果，或者让他们闻一下玻璃罐里的复印纸。偏头痛或关节疼痛等症状会根据个体病人对何种物质敏感而复发。当他们离开诊所时，避免这些触发因素是不可避免的处方。

“许多病人能够停药并康复。这些人对微量的物质产生反应，这些剂量根本不应该引起症状。这打破了我所知道的所有医学范式，”米勒解释说。“我决定去医学院读书，然后在一所大学里做研究员，为这项惊人的工作建立科学信誉，而当时，学术医学界或科学界几乎没有人相信这项工作。”

证据确凿

二十年和数百篇同行评审论文之后，米勒积累了大量引人入胜的研究，提出了一个模型，解释了基因易感者如何患上TILT。一个主要见解借鉴了癫痫和慢性疼痛综合征领域，两者都与异常大脑活动有关。在某些慢性疼痛病例中，最初是急性的局部损伤会扩散，并演变为一种称为反射性交感神经萎缩的全身性疼痛综合征。疼痛信号似乎在全身蔓延，这种状况令人虚弱且难以治疗。

同样，在癫痫领域，异常大脑活动和处理是众所周知的；颞叶癫痫已被追溯到一种称为边缘系统点燃的现象，其中对大脑边缘结构的重复、间歇、低强度刺激最终可能导致癫痫发作。

事实上，米勒假设，一种类似于“点燃”的过程可能驱动着TILT中记录的疼痛和敏感性。溶剂、农药或石油泄漏中的挥发性分子等毒物可以通过嗅觉受体——鼻腔内衬密布的数百万个鼻神经元——直接进入大脑。我们的大脑对鼻腔受体的反应极为敏感。毫不奇怪，即使是健康个体，在短暂接触到低于感觉阈值且甚至没有被有意识感知到的嗅觉刺激时，也会表现出显著的脑电波活动变化。

“嗅觉系统缺乏血脑屏障，使得化学物质可以直接进入边缘系统，”米勒说。“而且，嗅觉通路已知特别容易受到电和化学点燃的影响。此外，大多数化学暴露都是间歇性的，这种暴露方式已知会增强点燃和致敏作用。”间歇性低剂量暴露与单次高剂量暴露可能具有相同的毒性；米勒引用猴子研究表明，无论是10次每周无毒剂量还是一次有毒剂量的有机磷农药，都会导致脑电图（EEG）测量的脑电波活动增加相同。

米勒假设，暴露于有毒物质会永久性降低激活边缘网络所需的阈值，为一种类似于点燃的现象创造条件。“这并不是严格意义上的科学点燃以诱发癫痫发作，”她指出，但这种致敏理论上可能导致功能永久性改变——以及对通过嗅觉神经元处理的化学物质的永久性增加的反应性。

支持她的观点的是丹麦哥本哈根大学根托夫特医院化学敏感性研究中心的研究，那里的科学家已经证明，化学不耐受个体在中枢神经系统中表现出更强的致敏性。该中心的研究发现，丹麦人口中有27%的人对化学物质有一定程度的明显敏感性。而一小部分人，0.5%，则敏感到必须大幅改变生活方式。

在另一项研究中，该中心的研究人员从前来寻求帮助的化学不耐受患者中选择了15名。他们还观察了15名健康个体。然后，他们在皮肤下注射辣椒素（辣椒中的活性分子），并用钝而坚硬的尼龙丝轻轻敲击该区域——从6厘米外开始，然后越来越靠近注射部位。当刺痛感变为疼痛时，就会被记录下来。

辣椒素不仅无味，而且已知能诱发一种特别受中枢神经系统调节的疼痛反应。“这真的很有趣，”该研究的主要作者、皮肤科医生杰斯珀·埃尔伯林评论道，“在化学不耐受个体中，皮肤疼痛区域显著更大，报告的疼痛程度也更高。中枢神经系统正在发生一些事情——某种致敏和反应增强的过程。”

该中心目前正计划进行一项研究，以观察大脑中与致敏相关的基因，看看它们是否在化学敏感个体中被激活。“2010年，我们曾尝试测试与解毒相关的基因，但未成功，并得出结论，解毒基因和途径的变异性不如以前认为的那么重要，”该中心主任西娜·斯科夫伯格·雅各布森说。“我们没有发现持续的免疫异常，也没有发现异常的嗅觉。”

所以大脑里还有别的事情发生。与米勒一样，丹麦研究人员怀疑大脑的致敏作用，很可能是某种“点燃”过程，可能是其根源。

令人震惊的是，在2010年，埃尔伯林报道了一个单一病例研究，其中电休克疗法（ECT）实际上使严重的化学不耐受症得到了缓解。ECT已被证明对严重抑郁症和难治性疼痛综合征有效——它的影响在大脑本身，似乎可以重置反应阈值。

这位45岁的男性患者对化学物质的耐受性如此之差，以至于他已病休两年，搬离了家，只能在户外而不是室内见到孩子。他如此孤立，以至于感到“一种绝望，他害怕会导致严重的心理崩溃，”埃尔伯林说。

生病前，患者在一家工业喷漆公司担任库存经理。“在ECT前基线，”埃尔伯林说，“他自我评估的化学敏感症状严重程度为100分中的95分。在第三次ECT治疗后，他下降到100分中的30分，并逐渐恢复了正常的生活活动。”他能够招待客人、购物并与家人朋友共度时光。他接受了标准维持治疗（每两周一次ECT治疗）四个月，仅有轻微的残留敏感性。

埃尔伯林说：“ECT很可能触发了这位化学不耐受患者大脑重组区域的恢复过程。”尽管这个例子很极端，但它确实指出了一个由大脑驱动的机制，可以为未来的研究提供信息。

化学不耐受个体在SPECT扫描（追踪血流通过组织）上也显示出大脑功能障碍。这项工作是在巴塞罗那希伯伦大学完成的，研究人员在那里对10名化学不耐受患者进行了为期两年的跟踪调查。患者的症状是慢性的，并且可靠地由以前不曾困扰他们的暴露水平触发。

为了进行这项研究，希伯伦大学的科学家通过SPECT扫描评估了不耐受患者。一周后，每位患者都进入了一个房间，与一位健康个体一起。在不同的时间段内，两人都暴露于油漆、香水、汽油和一种常用于制造香水或药物的醛类物质的普通烟雾中。暴露后，化学不耐受患者特定大脑区域（特别是那些参与嗅觉处理的区域）的血流量显著下降。

与此同时，米勒发现患有TILT的海湾战争老兵大脑中央动脉血流量减少。8名抱怨海湾战争疾病的男性老兵和8名健康老兵参与了她的研究。这些老兵坐在电脑前，在暴露于清洁、过滤空气或含有微量丙酮的空气中时，完成常规短期记忆任务。米勒和研究团队告诉受试者，空气中含有丙酮，无论实际是否含有。空气成分对健康受试者没有影响，但对于患病的海湾战争老兵来说，情况则不同。当空气中含有微量丙酮时，他们大脑中脑中动脉的血流量显著减慢。

“在我们完成这项研究之前，我并不认为TILT是真实的，”米勒在德克萨斯大学的同事、帮助设计和实施这项研究的生理学家列昂尼德·布内金说。“这是第一项确凿的研究，显示了大脑功能与低水平化学暴露之间存在明确的关联。”

争议不断

当然，怀疑者仍然存在。并非所有人都相信新模型是有效的。就在2008年，帕多瓦大学心理学家格苏阿尔多·祖科的一项意大利病例研究得出结论，一名对化学物质不耐受的个体患有“需要治疗的衰弱性心理障碍”。1992年发生车祸后，这名36岁的患者抱怨化学敏感性严重到有时会呕吐或晕倒。

在实验室环境中，她接触了“空白刺激”（完全没有气味）、她之前评价为愉悦的气味（椰子、香蕉）以及她说会引起症状的气味（松节油、油漆）。她报告的症状与她被告知的气味安全性信息直接相关。如果她被告知空白刺激或愉悦气味实际上是有害的，她会反应不良；如果她被告知是她评价为愉悦的气味，她则不会反应不良。“各项试验结果惊人地一致，”祖科说，“值得注意的是，一开始患者确实相信她的疾病是生物学起源的。”这在TILT患者中是一种非常普遍的态度，因为他们认为自己患有生理疾病。

研究结束后，患者接受了祖科的结论，即症状是心理性的。他说，认知心理疗法“使她能够控制大部分症状，并且多年来她给我寄圣诞贺卡，告诉我她一直有所改善。”

但即使是祖科也不坚持所有病例都是心理性的。他说，有些可能“具有生物学或器质性起源”。“这项研究的重点在于它能够区分差异。”

米勒有不同的观点。她说，TILT源于一个更敏感、高度兴奋的边缘系统。哮喘、抑郁和恐慌症在患者家族中遗传。害羞，这可能是一种控制刺激的规避行为，也更为普遍。

换句话说，她说，源自大脑基本生物学的个性结构可能是个人患TILT的另一个风险标志，并且更容易对疾病产生敏感性。

米勒希望有一天，当你走进医生的办公室咨询时，除了你健康史的典型文件，还会给你一套不同的问题：QEESI。你会以1到10的等级勾选，如果你在吸入柴油废气或油漆稀释剂后感到不适，有异常的食物渴望，家里使用燃气灶或织物柔软剂，似乎对药物异常敏感，或者遭受不明原因的症状，如头晕、皮疹、注意力不集中、头痛和情绪波动。你将获得你的QEESI分数。如果你是五分之一有TILT风险的人之一，你将获得生活方式和饮食改变的建议。

你将像米勒在一次会议上发表研究成果后与她交谈的那位心理学家一样。

“那位女士做了QEESI，发现自己患TILT的风险更高。她刚订购了整栋房子用的新合成地毯，她对我说，‘我没生病，我也不想生病。我要取消地毯订单，改铺瓷砖。’”

本文最初以“对生活过敏”为题刊登在纸质版上。