早在2001年，人类基因组计划就为我们提供了近乎完整的人类DNA序列。不可思议的是，这些A、G、C、T序列包含了制造一个完整人类的所有指令，但它们并非简单的蓝图或食谱。基因组是存在的，但我们对它是如何被使用、控制或组织的知之甚少，更不用说它如何造就了一个活生生的人。
这个认知上的差距已经缩小了一点。一项名为ENCODE（DNA元件百科全书）的庞大国际项目，让我们从“这是基因组”迈向了“这是基因组的功能”。在过去的10年里，一个由442名科学家组成的国际团队，通过24种实验方法，对147种不同类型的细胞进行了研究。他们的目标是：对基因组中每一个有功能的字母（核苷酸）进行编目。研究结果今天发表在三个不同期刊的30篇论文以及更多文章中。
多年来，我们一直知道基因组中只有1.5%的DNA含有制造蛋白质的指令，而蛋白质是我们细胞的分子“主力军”。但ENCODE项目表明，基因组的其余部分——非编码的大部分——仍然充满了“功能性元件”。也就是说，它在“做某事”。
它包含蛋白质可以附着并开启或关闭基因的结合位点。或者它被读取并“转录”成RNA分子。或者它控制附近基因是否被转录（启动子；超过70,000个）。或者它影响其他基因的活性，有时是跨越很远的距离（增强子；超过400,000个）。或者它影响DNA的折叠和包装方式。总之，它在“做某事”。
根据ENCODE的分析，80%的基因组具有“生化功能”。具体这意味着什么将在后面详述，但关键点是：它不是“垃圾”。科学家们早已认识到，一些非编码DNA具有功能，并且越来越多的确凿例子已经出现 [为清晰起见编辑 – 编辑]。*但是*，许多人仍然认为这些序列中的很大一部分确实是垃圾。ENCODE对此持不同意见。“几乎每一个核苷酸都与某种形式的功能相关，现在我们知道它们在哪里，什么会与之结合，它们的关联是什么，等等，”研究的资深科学家之一Tom Gingeras说。
至于剩下的20%呢？项目首席分析协调员、自称“首席驯猫员”的Ewan Birney认为，它们可能也不是垃圾。他解释说，ENCODE只研究了147种细胞类型，而人体有数千种细胞。基因组的某个特定部分可能在一个细胞类型中控制一个基因，但在其他细胞类型中则不然。如果包含所有细胞，那么“幽灵比例”的功能就可能会显现出来。“很可能80%会达到100%，”Birney说。“我们并没有真正大块的冗余DNA。‘垃圾’这个比喻并没有太大用处。”
基因组的复杂性对科学家来说并不意外，但ENCODE做了两件新事情：它为科学家们提供了DNA元件的目录供其深入研究；并且它揭示了这些元件的*数量之多*。“基因组不再是一片空旷的荒野——它密集地充满了生化活动的峰值和波动，”新加坡基因组研究所的Shyam Prabhakar说。“这里每个人都能找到有用的东西。无论我们在任何特定项目中研究基因组的哪个部分，我们都能从查看相应的ENCODE轨道中获益。”
其影响深远，从重新定义“基因”是什么，到为疾病研究提供新线索，再到拼凑基因组的三维工作方式。“它从根本上改变了我对我们基因组的看法。那里就像一片丛林。充满了各种在活动的物质，”Birney说。“你看着它，然后会想：‘这是怎么回事？真的需要制造所有这些RNA片段吗？它充满了活动，但却很难找到其中的逻辑。”
可以将人类基因组想象成一座城市。基本的布局、最高的建筑和最著名的景点从远处就能看到。这就是我们2001年达到的水平。现在，我们已经放大了。我们可以看到让这座城市运转起来的各种角色：维护建筑的清洁工和保安，连接远处的下水道和电力线，监管其他事务的警察和政客。这就是我们现在的状态：一个动态、变化的实体的全面三维肖像，而不是一个静态的二维地图。
正如伦敦不等于纽约，不同类型的细胞依赖于不同的DNA元件。例如，在蛋白质附着DNA的大约300万个位点中，只有3,700个在检查过的所有细胞中被普遍使用。肝细胞、皮肤细胞、神经元、胚胎干细胞……它们都使用不同的开关组合来控制各自的生命。同样，我们早就知道会是这样。关键在于其规模和全面性。
“这是一个重要的里程碑，”哈佛医学院的遗传学家George Church说。他唯一不满的是，ENCODE使用的细胞系来自不同的人，因此很难确定细胞之间的差异是普遍存在的差异，还是仅仅反映了它们主人本身的遗传特征。Birney解释说，在其他研究中，细胞之间的差异大于人与人之间的差异，但Church仍然希望看到ENCODE的分析能够用来自一小群健康和患病人群的几种细胞类型进行重复。他认为这应该是可行的，因为“其中一些[检测]的成本已经下降了数百万倍”。
下一阶段是找出这些角色是如何相互作用的。那80%的DNA（如果真的有）在做什么？如果它在做某事，那么它在做*重要*的事情吗？它是否改变了我们身体的某个部分，或者我们的疾病风险？如果它发生了变化，进化会关心吗？
[更新 07/09 23:00 事实上，对许多科学家来说，这些才是重要的问题，而ENCODE通过对“功能性”的宽泛定义回避了这些问题。批评者说，这严重削弱了其关于发现一个充满活力的基因组的说法。ENCODE的大多数“功能性元件”不过是转录成RNA的序列，而几乎没有考虑它们的生理或进化重要性。其中包括自我无限复制的遗传寄生虫的重复遗迹，已死亡且曾经有用的基因的残骸，等等。
将所有此类序列都纳入“功能性”的范畴，设置了一个非常低的门槛。霍华德休斯医学研究所的Michael Eisen表示，ENCODE的定义是“功能重要性的无意义衡量标准”，而普林斯顿大学的Leonid Kruglyak指出，这“比说一个序列被复制（它们都会被复制）更有意思”。更简单地说：我们的基因组城市里有很多新来的参与者，但他们很可能都是无业游民。
这场争论不太可能很快平息，尽管ENCODE对“垃圾”DNA结论的一些最严厉批评者仍然赞扬了它作为基因组零件清单的性质。例如，圭尔夫大学的T. Ryan Gregory对比了他们关于垃圾DNA的讨论与1972年的一篇经典论文，并得出结论认为它们“远不如几十年前的文献那样复杂”。但他同时也表示，ENCODE提供了“我们见过的最详细的基因组元件概述，并且肯定会在未来许多年里引发大量有趣的研究”。而圣路易斯华盛顿大学的Michael White表示，该项目作为一个大型联盟，实现了“令人印象深刻的一致性和质量”。他补充说，“无论你怎么看待ENCODE的想法，你都不能说ENCODE的执行很差。**]**
它将把我们引向何方？很容易被冲昏头脑，而ENCODE的科学家们似乎对人类基因组项目曾经经历过的炒作-反弹的循环心存警惕。无论是媒体还是参与其中的科学家，在人类基因组项目公布时都曾许下很多承诺，包括医学上的突破和对人类更清晰的理解。ENCODE团队则更加谨慎。“这个想法会带来新的癌症治疗方法或提供以前未知的答案，至少在某种程度上是正确的，”Gingeras说，“但它在多大程度上能够成功解决这些问题，则不得而知。
“我们是我们所知的最复杂的东西。生物体的说明书如此庞大不足为奇，”Birney说。“我认为需要用整个这个世纪来填补所有的细节。这种完整的协调将是这个世纪的科学。”
