早在2000年，杜克大学放射肿瘤学教授兰迪·吉特尔（Randy Jirtle）和他的博士后学生罗伯特·沃特兰（Robert Waterland）设计了一个极其简单的突破性遗传学实验。他们从一对肥胖的黄色小鼠开始，这些小鼠因携带一种特殊的基因——即刺鼠基因——而被称为刺鼠。这种基因除了使啮齿动物食欲旺盛、毛色发黄外，还会使它们易患癌症和糖尿病。吉特尔和沃特兰着手研究是否能够改变这些小生物不幸的遗传宿命。通常情况下，当刺鼠繁殖时，大多数后代与父母一模一样：同样是黄色的，像个胖乎乎的球，并且容易患上缩短寿命的疾病。然而，在吉特尔和沃特兰的实验中，父母鼠产下了大多数看起来截然不同的后代。这些幼鼠身材苗条，毛色呈鼠褐色。此外，它们不像父母那样容易患癌症和糖尿病，并且活到了健康的年老。刺鼠基因的影响几乎被消除了。值得注意的是，研究人员在没有改变小鼠DNA的任何一个字母的情况下实现了这种转变。他们的方法极其直接——改变了母鼠的饮食。从怀孕前就开始，吉特尔和沃特兰给一组实验母鼠喂食富含甲基供体（可以附着在基因上并将其关闭的小化学簇）的饮食。这些分子在环境中很常见，并且存在于许多食物中，包括洋葱、大蒜、甜菜根，以及通常给孕妇服用的食品补充剂中。被母鼠摄入后，甲基供体进入发育中的胚胎的染色体，并附着在关键的刺鼠基因上。母鼠将刺鼠基因完整地传递给了后代，但由于怀孕期间富含甲基的饮食，它们在基因上增加了一个化学开关，从而减弱了基因的不利影响。吉特尔说：“看到像孕鼠的营养变化这样微妙的事情，竟然对婴儿的基因表达产生如此巨大的影响，这有点令人毛骨悚然，也让人感到有些害怕。”“结果表明表观遗传变化可能有多么重要。”我们现在普遍认为，DNA——特别是人类基因组计划确定的25,000个基因——是人体结构的说明书。但是基因本身需要指令来指示它们做什么、在哪里做以及何时做。人类的肝细胞含有与脑细胞相同的DNA，但不知何故，它知道只编码肝脏功能所需的蛋白质。这些指令不在DNA本身的字母中，而是在DNA之上，存在于一系列化学标记和开关中，这些标记和开关统称为表观基因组，它们沿着双螺旋的长度排列。这些表观遗传开关和标记反过来有助于开启或关闭特定基因的表达。可以将表观基因组想象成一个复杂的软件代码，能够促使DNA硬件制造出令人印象深刻的各种蛋白质、细胞类型和个体。更令人惊讶的是，最近的发现表明，来自环境的表观遗传信号可以从一代传到下一代，有时甚至持续数代，而无需改变任何基因序列。当然，我们已经清楚，辐射等环境效应会改变性细胞DNA中的遗传序列，从而可能在后代中留下痕迹。同样，我们也知道母亲子宫内的环境可以改变胎儿的发育。令人大开眼界的是，越来越多的证据表明，一个人的饮食、行为或周围环境所引起的表观遗传变化，可能会进入生殖细胞系，并在很长一段时间内产生回响。简单来说，尽管这听起来可能很奇怪，但今天你的饮食或吸烟习惯可能会影响你曾孙辈的健康和行为。近年来，表观遗传学研究人员在理解决定基因哪些可以开启和关闭的许多分子序列和模式方面取得了巨大进步。他们的工作越来越清楚地表明，尽管人们对基因组测序项目给予了普遍关注，但表观基因组对于包括人类在内的生物体的健康发育，与DNA同等重要。吉特尔和沃特兰的实验是一个基准性的演示，表明表观基因组对环境的线索很敏感。越来越多的研究人员发现，额外的维生素、短暂接触有毒物质，甚至是母亲额外的关爱，都可以微调表观基因组——从而改变我们基因的软件——并影响个体一生的身体和大脑。所有这些发现都在动摇我们关于遗传和身份的现代生物学和社会确定性。我们普遍接受这样的观念，即通过我们的DNA，我们注定会拥有特定的体型、性格和疾病。一些学者甚至认为，基因密码预先决定了智力，并且是导致贫困、犯罪和暴力等许多社会弊病根源。 “基因即命运”已成为常识。通过对表观遗传学的研究，这种观念最终可能被证明过时了。突然之间，无论好坏，我们似乎可以控制我们的遗传遗产。吉特尔说：“表观遗传学证明了我们对基因组完整性负有一定的责任。”“以前，基因决定了结果。现在，我们所做的一切——我们吃的一切或吸的一切——都会影响我们自己和后代的基因表达。表观遗传学将自由意志的概念引入了我们对遗传的认识。”科学家们仍在努力理解表观遗传变化在生化水平上发生的各种方式。一种表观遗传变化是通过改变所谓的组蛋白密码来物理性地阻止基因被访问。每个细胞中的DNA都紧密地缠绕在称为组蛋白的蛋白质上，并且必须解开才能进行转录。这种包装的改变会导致某些基因更容易或更难被细胞的化学机器访问，从而决定这些基因是表达还是沉默。第二种，也是一种得到充分理解的表观遗传信号形式，称为DNA甲基化，它涉及将甲基（一个碳原子加上三个氢原子）添加到DNA序列中的特定碱基上。这会干扰将基因激活的化学信号，从而有效地使基因沉默。直到最近，人们认为个体表观基因组的模式在胎儿早期发育过程中就已经牢固确立。尽管这仍然被认为是一个关键时期，但科学家们最近发现，表观基因组可以随着个体一生的环境变化而改变。表观遗传变化蒙特利尔麦吉尔大学（McGill University）的药理学家莫什·兹夫（Moshe Szyf）表示：“人们过去认为，一旦你的表观遗传密码在早期发育中确定下来，那一生都是如此。”“但生活总是在变化的，控制我们DNA的表观遗传密码原来是我们随之变化的一种机制。表观遗传学告诉我们，生活中的小事可能产生巨大的影响。”兹夫一直是连接表观遗传变化与疾病发展的先驱。他很早就倡导表观遗传模式可以随着生活而转移，并且这些变化在癌症的发生和扩散中很重要。然而，15年来，他一直未能说服他的同事。他的论文之一被一位审稿人斥为“科学幽默的误导性尝试”。另一次，一位著名的科学家把他叫到一边，直言不讳地说：“让我说清楚：癌症是基因起源的，而不是表观遗传起源的。”尽管存在这样的反对意见，兹夫和其他研究人员还是坚持了下来。通过大量研究，兹夫发现已知会导致癌性肿瘤的常见信号通路也会激活DNA甲基化机制；敲除该通路中的一种酶可以阻止肿瘤的发生。当通常起抑癌作用的基因被甲基化时，肿瘤就会发生转移。同样，当通常促进肿瘤生长的基因被去甲基化时——也就是说，去掉了通常存在的“调光器开关”——这些基因就会被激活并导致肿瘤生长。兹夫现在已不再孤单。其他研究人员已经发现了数十个与癌症生长和扩散相关的基因，在疾病发生时会过度或不足甲基化。被认为是胃癌原因的幽门螺杆菌已被证明会触发肠道细胞中可能诱发癌症的表观遗传变化。在许多结肠癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、甲状腺癌和乳腺癌中都发现了异常的甲基化模式。兹夫以乐观的态度看待表观遗传学与癌症之间的联系。与基因突变不同，表观遗传变化是可能可逆的。一个突变的基因不太可能变回正常；唯一的办法是杀死或切除所有携带缺陷代码的细胞。但是，具有缺陷甲基化模式的基因可能很容易被鼓励重新建立健康的模式并继续发挥作用。一种表观遗传药物5-氮杂胞苷（5-azacytidine）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗骨髓增生异常综合征，也称为癌前白血病或惰性白血病。目前至少还有八种其他表观遗传药物处于不同的开发阶段或人体试验阶段。甲基化模式也作为诊断工具具有潜力，可能提供关于癌症对治疗反应几率的关键信息。一家总部位于柏林的名为Epigenomics的公司与罗氏制药（Roche Pharmaceuticals）合作，预计将在2008年将一种针对结肠癌的表观遗传筛查测试推向市场。他们正在为乳腺癌和前列腺癌开发类似的诊断工具。兹夫共同创立了一家名为MethylGene的公司，该公司迄今已开发出两种表观遗传抗癌药物，并在人体试验中取得了令人鼓舞的结果。其他研究人员已发表了关于动物受试者的数据，表明炎症性疾病如类风湿关节炎、神经退行性疾病和糖尿病也存在表观遗传成分。其他研究人员正致力于研究人们如何通过饮食来维持表观基因组的完整性。贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的妇产科医生兼遗传学家伊格纳提亚·范登维弗（Ignatia Van den Veyver）建议，一旦我们了解了表观基因组与癌症等疾病之间的联系，终生的“甲基化饮食”可能是保持健康的关键。她说，这种饮食可以根据个体基因构成以及他们接触毒素或致癌剂的情况进行定制。2003年，生物学家明·朱·方（Ming Zhu Fang）和她在罗格斯大学（Rutgers University）的同事在《癌症研究》（Cancer Research）杂志上发表了一篇关于绿茶表观遗传效应的文章。在动物研究中，绿茶阻止了多个器官的癌症生长。方发现，从绿茶中提取的主要多酚——表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）——可以阻止有害的甲基化调光器开关落在（并关闭）某些抗癌基因上。研究人员称这项研究首次证明了消费产品可以抑制DNA甲基化。此后，方和她的同事们又进一步证明，大豆中的染料木黄酮（genistein）和其他化合物也表现出类似的表观遗传效应。与此同时，全球的表观遗传学研究人员正在响应一项人类表观基因组计划的设想，该计划旨在绘制出我们整个表观基因组的图谱。人类基因组计划测序了30亿个碱基对的人类DNA，与此相比，这简直是小菜一碟：表观遗传标记和模式在人体每种组织类型中都不同，并且会随时间变化。吉特尔说：“表观基因组计划比人类基因组计划困难得多。”“单个人不是只有一个表观基因组，而是有许多个。”日本、欧洲和美国的多个研究中心已经开始进行独立的试点研究，以评估该计划的难度。早期迹象令人鼓舞。6月，欧洲人类表观基因组计划公布了其对三个人类染色体表观遗传模式的数据。最近一系列的会议推动了创建一项国际表观基因组项目的想法，该项目可以集中数据，为不同团队设定目标，并标准化解码表观遗传模式的技术。直到最近，认为你的环境可以在不改变基因序列的情况下改变你的遗传学的想法，被视为科学上的异端邪说。日常生活的影响——父亲举重让自己肌肉发达，母亲遵循节食计划减肥——并不会产生更强壮或更苗条的后代，因为这些改变不会影响到参与生育孩子的生殖细胞。即使在表观遗传学原理被揭示之后，人们仍然认为父母DNA的甲基化标记和其他表观遗传变化会在产生精子和卵子的细胞分裂过程中丢失，只有基因序列得以保留。实际上，人们认为生殖细胞会为下一代“擦掉记忆”。事实证明并非如此。1999年，生物学家艾玛·惠特洛（Emma Whitelaw），现任澳大利亚昆士兰医学研究所（Queensland Institute of Medical Research）研究员，证明了表观遗传标记可以从哺乳动物的一代传递到下一代。（这种现象此前已在植物和酵母中得到证实。）与2003年的吉特尔和沃特兰一样，惠特洛也专注于小鼠的刺鼠基因，但她的实验的意义跨越了整个动物王国。
惠特洛说：“这改变了我们对跨代信息传递的看法。”“目前的思维定势是，我们从父母那里继承的信息是以DNA的形式存在的。我们的实验表明，你继承的不仅仅是DNA。在某种意义上，这是显而易见的，因为我们从父母那里继承的是染色体，而染色体只有50%是DNA。另外50%由蛋白质分子组成，而这些蛋白质携带表观遗传标记和信息。”
