诺贝尔奖微小RNA发现推动癌症研究迈出一大步

将 DNA 指令转化为身体构建模块的细胞组件，就像瑞士手表的一部分：微小、精密、专业化——而且复杂。如果任何一部分缺失或损坏，手表就会停止运转。

获得 2024 年诺贝尔生理学或医学奖的科学家们发现并表征了之前无人理解的“手表”中的一个组件——微小RNA。在来自马萨诸塞大学医学院（伍斯特）的 Victor Ambros 和来自波士顿马萨诸塞州总医院的 Gary Ruvkun（获奖者）发现它之前，科学家们对控制细胞如何制造蛋白质的过程的理解是不完整的。

什么是微小RNA？

他们知道 DNA 包含“指令”，这些指令以化学等同于计算机代码的形式存在。他们也知道信使 RNA (mRNA) 将这些指令传递到细胞的“蛋白质工厂”——核糖体。但他们不明白这个过程何时、为何或如何被中断。

这就是微小RNA发挥作用的地方。该分子之所以得名“微小”，是因为人类体内大约一千种不同的版本比 mRNA 包含的化学“字母”少得多。但这些小字母起着重要作用。通过与 mRNA 结合，它们实际上会“卡住齿轮”，阻止蛋白质的产生。这个看似简单的行为使它们能够发挥超乎寻常的作用。这意味着微小RNA有助于控制何时以及应该制造多少特定的蛋白质。

这项基本任务有助于微调蛋白质的生产。这很关键，因为尽管每个细胞在其 DNA 中都包含相同的遗传指令，但每个细胞也能在微小RNA开启或关闭蛋白质生产时，改变所制造蛋白质的类型和数量，从而制造出许多高度特化的蛋白质。因此，我们的身体在相同的指令集下，通过微小RNA必不可少的“开启/关闭”功能进行定制，产生了惊人复杂且多样化的蛋白质。

阅读更多：36 万亿个细胞如何协同工作维持我们的生命

诺贝尔奖获奖的微小RNA发现

与许多重大发现一样，Ambros 和 Ruvkun 从小处着手。他们研究的是一种名为 *C. elegans* 的微小蠕虫，科学家们将其作为研究“模型”，因为其相对较少的基因提供了足够多的不同功能供他们研究，但又不会因过于复杂而不知所措。

在 20 世纪 80 年代末，Ambros 和 Ruvkun 是罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）在麻省理工学院实验室的研究员。霍维茨与 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起，于 2002 年获得了诺贝尔奖。他们对那些充当“定时开关”的基因特别感兴趣，这些基因控制着不同遗传程序何时启动，从而控制特定细胞类型的发育。两种突变蠕虫菌株——*lin-4* 和 *lin-14*——显示出开启和关闭这类遗传程序的缺陷。但他们不知道如何或为何会这样。

他们各自继续在自己的研究实验室里追问这些问题。Ambros 已经转到哈佛大学，他“定位”了制造 *lin-4* 突变体的基因。在这个过程中，他发现了一些意想不到的东西。*lin-4* 基因产生了一种非常短的 RNA 分子，它缺少蛋白质生产的密码。这一发现表明，这种小 RNA 某种程度上抑制了它。但他不知道如何做到。

与此同时，在马萨诸塞州总医院和哈佛医学院建立了实验室的 Ruvkun 进行了一系列实验，这些实验表明——与他预期的不同——*lin-4* 并没有关闭 *lin-14* 的 mRNA 生产。一定有其他未知的机制在蛋白质制造过程的更晚阶段起作用。

当 Ambros 和 Ruvkun 对比他们的发现时，他们取得了重要的突破：他们注意到，*lin-4* 的短序列与 *lin-14* mRNA 中的特定互补片段匹配，就像锁和钥匙一样契合。进一步的实验表明，*lin-4* 微小RNA会与这些片段结合，阻断 *lin-14* 蛋白质的生产。通过这样做，他们展示了一种新的基因调控方法——在他们关键出版物发表后，这一发现并未引起广泛关注。

直到 2000 年，当 Ruvkun 发现了由 *let-7* 基因编码的另一种微小RNA时，情况发生了改变。与 *lin-4* 不同，*let-7* 基因不仅存在于 *C. elegans* 中，还在其他生物中存在，因此引起了更广泛的关注。此后，科学家们在人类中发现了 1000 多种产生不同微小RNA的基因，并证明所有多细胞生物都利用微小RNA来控制蛋白质的生产。

阅读更多：诺贝尔奖遗珠：5位值得认可的人