阿尔茨海默病（AD）是美国第六大死亡原因。除了高昂的经济和医疗成本外，它还给家庭照护者带来了巨大的身体、情感和经济负担。
AD 患者会出现记忆力减退、意识模糊、情绪和个性改变、语言困难等症状，常常导致社交退缩。AD 的生物学病因与大脑区域（如海马体和皮层）内淀粉样斑块、tau 缠结和突触丢失的积聚有关，这些区域对记忆提取等高级认知功能至关重要。
目前，阿尔茨海默病尚无治愈方法，但像靶向淀粉样斑块的免疫疗法等治疗方法旨在帮助患者更长时间地保持独立性和生活质量。现在，加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯研究所的研究人员合成了一种潜在的 AD 治疗新方法。他们发表在《Antioxidants》杂志上的研究，重点介绍了一种稳定的肌肽酸（CA）形式——一种天然存在于迷迭香和鼠尾草中的化合物——该化合物可减轻 AD 症状，并可能适合人体试验。
天然化合物作为潜在药物
许多现代药物源自药用草本植物，其中含有生物碱、苷、多酚和萜烯等活性化合物。著名的例子包括吗啡（来自罂粟）、阿司匹林（来自柳树皮）和奎宁（来自金鸡纳树）。
该研究小组之前的一项研究表明，肌肽酸可以穿过血脑屏障并激活抗氧化和抗炎基因。这或许可以解释迷迭香对记忆的理论作用，因为炎症是 AD 认知能力下降的关键因素。
此外，CA 是一种前亲电化合物，这意味着它仅在响应炎症时激活，因此在受神经炎症影响的大脑区域具有选择性活性。然而，纯 CA 非常不稳定，不适合临床和商业应用。
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前药表现强劲
为了克服这一障碍，研究人员合成了结构相关的化合物，并确定二乙酰肌肽酸（diAcCA）是最有希望的候选物，因为它具有更高的稳定性和生物利用度。这种 CA 的前药版本，保质期超过两年，已在常用于研究 AD 的转基因小鼠中进行了测试。
评估空间学习和记忆的行为测试表明，diAcCA 显著提高了记忆功能，并增加了突触的质量和数量。
“我们进行了多项不同的记忆测试，结果都得到了药物的改善，”资深作者、加州拉霍亚的临床神经学家 Stuart Lipton 在一份新闻稿中说。“它不仅仅是减缓了衰退；它几乎将记忆恢复到了正常水平。”
除了改善认知功能外，该化合物还成功地减少了炎症和氧化应激，同时清除与淀粉样斑块和 tau 缠结相关的蛋白质，这些是阿尔茨海默病的生物标志物。
临床试验和更广泛的应用
这种 diAcCA 的改良版本在进入人体临床试验方面具有巨大潜力。其通过毒性研究确定的安全性特征以及选择性激活机制表明副作用极小。口服时，diAcCA 在消化道中被完全转化为 CA 并吸收到血液中，使其比 CA 本身具有更高的生物利用度。
研究团队认为，diAcCA 可以通过提高疗效并减轻副作用来补充现有的阿尔茨海默病治疗方法。此外，其抗炎特性可能使其成为治疗其他炎症相关疾病的有利候选者，包括 2 型糖尿病、心脏病和帕金森病等神经退行性疾病。
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抗氧化剂：diAcCA，一种激活 Nrf2 转录途径的肌肽酸前药，在阿尔茨海默病 5xFAD 转基因小鼠模型中显示出疗效
Science Direct：前药
