自闭症谱系障碍 (ASD)，包括自闭症及其较轻的阿斯伯格综合征，影响约 150 名美国儿童中的 1 名。有大量证据表明这些疾病有强大的遗传基础。例如，共享相同 DNA 的同卵双胞胎比非同卵双胞胎（仅共享一半 DNA）更有可能同时患上类似的自闭症障碍。
但是，寻找导致自闭症易感性的突变一直漫长而充满坎坷。通过研究有 ASD 家族史的家庭，遗传学家已经编目了数百种基因变异，这些变异与这些疾病有关，每种变异都与标准序列在单个“字母”上有所不同。但所有这些都很少见。到目前为止，还没有人发现一种影响自闭症风险并且在普通人群中常见的变异。而且，由于自闭症患者之间的差异如此之大，找到这样的突变似乎越来越不可能。一些研究非常接近，将搜索范围缩小到特定染色体的特定区域，但它们都未能真正确定个体变异。
本周，来自十几个研究所的美国科学家克服了这一最后障碍。通过研究超过 10,000 人的全基因组，该团队不断缩小搜索范围，直到他们发现了不止一种，而是六种与 ASD 相关的常见基因变异。这六种变异可能影响在发育中的人类大脑中连接神经细胞的基因的活性。
在 56 名研究人员组成的团队中，Kai Wang、Haitao Zhang 和 Deqiong Ma 扫描了两个不同样本的人的基因组。第一个样本是来自 780 个家庭的 3,100 人，他们都有 ASD 史和至少两个自闭症儿童。第二个样本包括 1,200 多名 ASD 患者和约 6,500 名没有任何疾病迹象的正常人。
该团队研究了所有这些人 DNA 中超过五十万种可能的基因变异，发现有六种在自闭症患者中比在没有自闭症的人中更常见。每一种都只带来很小的自闭症发病风险，但它们足够常见，足以在更广泛的人群中发挥作用。事实上，它们可能占自闭症病例的约 15%。
所有这些变异都来自同一个位置，即第五条染色体上的一个短 DNA 片段，它本身不包含任何基因，但位于两个基因——CDH9 和 CDH10 之间。两者都属于钙粘蛋白基因家族，该家族产生存在于细胞表面并帮助细胞粘附在一起的蛋白质。当脑细胞发育时，钙粘蛋白参与形成突触，即神经元之间传递信号的连接。因此，这些基因对于神经元的正确发育至关重要，事实上，它们在其他类型的细胞中仅在非常低的水平上被激活。
Wang、Zhang 和 Deqiong 发现的变异位于一个“基因沙漠”中。它们都不是任何实际基因的一部分。相反，研究人员认为它们可能是控制周围基因（如 CDH9 或 CDH10）如何被激活或使用的序列的一部分。CDH9 在大脑中似乎没有被强烈激活，但 CDH10 则不同。当胎儿只有 5 周大时，CDH10 在其额叶皮层中被强烈激活。大脑的这个部分控制着我们许多高级能力，包括我们的社会行为。
人们很容易推测，携带这六种突变的脑部，神经元之间未能正确连接，因为它们干扰了 CDH10 的工作。这与脑扫描研究的结果非常吻合，这些研究也发现在自闭症大脑中神经连接稀少。
其他参与细胞粘附的基因很可能也与自闭症有关。该团队回顾了他们的数据，研究了可能与 ASD 相关但不如他们重点关注的六种变异那么强的基因变异。当他们查看这个“B 列表”的位置时，发现许多与一组 25 种钙粘蛋白和 8 种神经胶质蛋白家族基因相关，神经胶质蛋白是另一种帮助在突触处粘附神经元的蛋白质。
同一组研究人员还研究了基因组中因人而异的重复或缺失的部分。这些“拷贝数变异”以前就与自闭症有关，该团队研究了约 2,200 名 ASD 儿童和 2,500 名非 ASD 儿童。同样，他们发现许多这些变异与钙粘蛋白、神经胶质蛋白和其他参与细胞连接的基因有关。其他变异属于泛素家族，该家族参与破坏其他蛋白质，包括那些粘附细胞的蛋白质。
总而言之，这些研究描绘了一幅非常连贯的图景，将遗传学、大脑发育和行为的观察联系起来。作者们理所当然地称这项工作是自闭症遗传学的一项重大突破。他们对自己的结果充满信心，因为这是迄今为止规模最大的自闭症遗传学研究，而且团队识别出的六种变异都在两个独立的样本人群（总共约 1,600 例 ASD 病例）中得到了证实。
这也是所谓的全基因组关联研究的一大胜利，这些研究试图在数千人的基因组中寻找增加疾病风险的常见基因变异。这些研究最近受到批评，认为它们浪费且昂贵（尽管Genetic Future 的优秀作者 Daniel Macarthur 进行了有力的辩护）。但是，正如这项工作所示，这样的大规模研究是必要的。自闭症谱系障碍非常复杂，用较小的样本量研究其遗传学就像透过钥匙孔看风景。
参考文献： Wang, K., Zhang, H., Ma, D., Bucan, M., Glessner, J., Abrahams, B., Salyakina, D., Imielinski, M., Bradfield, J., Sleiman, P., Kim, C., Hou, C., Frackelton, E., Chiavacci, R., Takahashi, N., Sakurai, T., Rappaport, E., Lajonchere, C., Munson, J., Estes, A., Korvatska, O., Piven, J., Sonnenblick, L., Alvarez Retuerto, A., Herman, E., Dong, H., Hutman, T., Sigman, M., Ozonoff, S., Klin, A., Owley, T., Sweeney, J., Brune, C., Cantor, R., Bernier, R., Gilbert, J., Cuccaro, M., McMahon, W., Miller, J., State, M., Wassink, T., Coon, H., Levy, S., Schultz, R., Nurnberger, J., Haines, J., Sutcliffe, J., Cook, E., Minshew, N., Buxbaum, J., Dawson, G., Grant, S., Geschwind, D., Pericak-Vance, M., Schellenberg, G., & Hakonarson, H. (2009). Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders Nature DOI: 10.1038/nature07999 Glessner, J., Wang, K., Cai, G., Korvatska, O., Kim, C., Wood, S., Zhang, H., Estes, A., Brune, C., Bradfield, J., Imielinski, M., Frackelton, E., Reichert, J., Crawford, E., Munson, J., Sleiman, P., Chiavacci, R., Annaiah, K., Thomas, K., Hou, C., Glaberson, W., Flory, J., Otieno, F., Garris, M., Soorya, L., Klei, L., Piven, J., Meyer, K., Anagnostou, E., Sakurai, T., Game, R., Rudd, D., Zurawiecki, D., McDougle, C., Davis, L., Miller, J., Posey, D., Michaels, S., Kolevzon, A., Silverman, J., Bernier, R., Levy, S., Schultz, R., Dawson, G., Owley, T., McMahon, W., Wassink, T., Sweeney, J., Nurnberger, J., Coon, H., Sutcliffe, J., Minshew, N., Grant, S., Bucan, M., Cook, E., Buxbaum, J., Devlin, B., Schellenberg, G., & Hakonarson, H. (2009). Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes Nature DOI: 10.1038/nature07953
图片： 由 Connie Kasari 提供
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