疟疾疫苗可能带来变革

本文刊登在《发现》杂志2022年1/2月刊。 订阅即可无限访问我们的档案。

疟疾每年在全球夺走超过40万人生命，其中大部分是儿童。尽管这一数字严峻，但得益于分发蚊帐、室内喷洒杀虫剂和服用预防性药物的运动，这一数字比2000年减少了近一半。然而，自2015年以来，从资金短缺到药物和杀虫剂耐药性增加等因素，导致死亡人数和总病例数（每年超过2亿）停滞不前。

两项突破可能会有所不同。其中一项发生在10月，当时世界卫生组织批准了第一种针对该疾病的疫苗。由葛兰素史克生产的 Mosquirix 效果适中：在临床试验中，它在12个月内将病例减少了约56%，四年内降至36%。尽管如此，正如世卫组织疟疾项目主任佩德罗·阿隆索所指出的，其批准是“一个历史性事件”。

不太引人注目，但可能同样重要的是：4月，《柳叶刀》发布的一项研究显示，一种竞争疫苗可能更优越。由牛津大学詹纳研究所开发的 R21/Matrix-M 在一年内显示出高达77%的疗效，是第一个达到世卫组织2013年设定的75%目标的疟疾疫苗候选产品。

这些发现来自在西非国家布基纳法索进行的临床试验，该国每年有超过三分之一的人口感染疟疾。参与者的年龄从五个月到十七个月不等。每隔四周注射三剂，一年后注射加强剂。在此期间，高剂量组的146名儿童中只有38名患上疟疾，而对照组的147名儿童中则有105名患上疟疾。

“我们必须回去仔细检查，以确保我们所看到的是真实的，”寄生虫学家赫尔曼·索尔霍说，他与该中心的负责人哈利杜·廷托共同领导了纳诺罗临床研究中心的这项试验。“这是一个了不起的结果。”

更大规模的研究可能会显示出不太令人印象深刻的保护效果或意想不到的安全问题。但如果结果成立，R21/MM 可能成为控制并最终消除人类最大微生物敌人之一的强大武器。

调整配方

自1940年代首次进行疟疾疫苗试验以来，研究人员已习惯于失望：恶性疟原虫（导致最常见疾病形式的寄生虫）拥有5000多个基因和一系列令人望而生畏的逃避策略。在R21之前，Mosquirix一直是表现最好的疫苗候选产品。

在某些方面，这两种疫苗是相似的。它们都训练免疫系统攻击相同的分子靶标，即抗原——一种来自寄生虫的蛋白质。两者都使用类似的递送系统：涂有疟疾抗原的微小乙型肝炎蛋白球体（一种方便的载体）。但牛津团队，也开发了牛津-阿斯利康新冠疫苗，对R21/MM进行了两次关键调整。首先，他们找到了一种方法来增加纳米球表面疟疾蛋白与乙型肝炎蛋白的比例。“这会产生更多的抗体，”詹纳研究所所长安德里安·希尔解释说，“而且您不会与乙型肝炎在诱导免疫反应方面竞争太多。”其次，他们使用了一种新的佐剂——一种增强免疫反应的成分——它会引起更少的副作用。

另一个潜在优势：因为 R21/MM 需要比 Mosquirix 更低的剂量，并且其佐剂更易于制造，因此可以更高效、更低成本地生产。牛津大学正与世界上最大的疫苗制造商印度血清研究所合作，该研究所已承诺每年生产至少2亿剂。

在疟疾流行的地区，一种或两种有效疫苗的影响可能不仅仅是降低死亡率。尽管患者在反复接触后可能会产生部分免疫力，但儿童通常每年会遭受几次严重的疟疾发作。“每次孩子得了疟疾，”索尔霍说，“父母就得停工照顾他。孩子不能上学。损失是巨大的。”

牛津团队于2021年夏季启动了一项关键的3期试验，招募了布基纳法索、马里、肯尼亚和坦桑尼亚的4800名儿童。如果一切顺利，结果有望在2022年末提交给监管机构。