本文最初发表于我们 2022 年 11 月/12 月刊，题为“成长的烦恼”。点击此处订阅阅读更多此类文章。
Marley 的母亲孕期相对正常，2015 年分娩也很顺利。但几乎从一开始就显而易见，“情况不对，但我们不知道为什么，”她的母亲凯利说。首先，Marley 无法调节体温或血糖水平。她出生时头上长满了银发，但几天之内就一撮一撮地脱光了。后来，她光秃的头皮上长出了囊肿。
Marley 被送往新生儿重症监护室 (NICU)，在那里度过了她生命的第一个月。在那里，医生发现她的大脑两侧都有脑出血迹象，这是一种中风。围产期中风——即在怀孕晚期或婴儿生命早期发生的中风——大约每 2,700 次妊娠中发生 1 次，但医生不知道是什么导致了 Marley 的中风。她的父母很快注意到 Marley 在 NICU 时发育迟缓，带她回家后，她仍然错过了重要的发育里程碑。她没有长到可以自己坐起来的力量。几个月后，她仍然没有头发，而且经常长出囊肿。
Marley 开始看神经科医生，但即使是中风也无法解释 Marley 的所有症状。当然，中风会损害大脑并影响她的整体发育，但脱发和囊肿是怎么回事呢？“我们的神经科医生敦促我们寻求答案，”凯利说。“她建议我们去看遗传学家。”
所以，当 Marley 11 个月大的时候，她的父母带她去看 Caleb Bupp，一位密歇根州 Spectrum Health Helen DeVos 儿童医院的医学遗传学家，离家不远。不幸的是，当时 Bupp 并不知道她这种情况的原因。Marley 接受了一系列基因检测，发现了两个突变。医生迅速排除了一个，并将注意力集中在第二个突变上，即 ODC1 基因。ODC1 基因编码一种酶，该酶调节多胺，多胺是参与全身细胞生长的微小分子。
然而，即使是这样，也没有给团队带来任何关于 Marley 病情的有用信息。据他们所知，以前从未有人在这些基因中发生过导致任何遗传性疾病的突变。“我们发现的突变没有已知的疾病，”Bupp 说。“它就这样被搁置起来，就像罕见病有时会遇到的情况一样。”
大约六个月后，André Bachmann，一位密歇根州立大学的儿科研究员，专门研究使用药物靶向某些癌症中出现的多胺功能障碍，来到医院做了一个关于多胺的讲座。当时并没有立即产生联想，但大约一个月后，当 Bupp 在审阅 Marley 的病例时，他认出了那个词：多胺。一位共同的朋友随后安排了 Bupp 和 Bachmann 的一次通话。
“那次通话让我震惊，”Bachmann 说。Bachmann 不仅仅研究多胺；他专门研究调节多胺的 ODC 酶。但尽管研究这种酶近三十年，Bachmann 从未见过一个患有 ODC1 基因突变而出现症状的人。这次通话“是我们的尤里卡时刻，”Bupp 说。
多胺在我们细胞的内部运作中起着至关重要的作用（其中一些在上面列出）。但过犹不及：例如，在 Marley 的案例中，多胺的过度生产损害了她毛囊的生长。（鸣谢：Kellie Jaeger/Discover）
凯莉·耶格尔/发现杂志
突破
不久之后，Marley 的治疗成为了密歇根州立大学和 Spectrum Health 的科学家与医疗保健提供者共同努力的成果。他们将 Marley 的罕见遗传病命名为 Bachmann-Bupp 综合征，或简称 BABS。
如今，Bachmann 研究人类的分子生物学和多胺。在我们体内，多胺无处不在，几乎参与所有细胞过程，包括生长和分化。一些研究将它们的功能失调与癌症风险的增加联系起来。另一项研究表明，当多胺正常运作时，它们可以保护人们免受癫痫和精神疾病等神经系统疾病的侵害。但如果它们的数量不足，或者功能不正常，患病的风险就会增加。
在 Bachmann 与 Bupp 通电话并成立团队之后，没有太多进展。但 Bachmann 回忆起，在 1995 年，一位希望更多了解多胺如何影响人类发育的同事，创造了一个只有皮肤中 ODC1 基因过度活跃的小鼠模型。这些小鼠与 Marley 有两点共同之处：它们脱发，并且身体形成囊肿。
接下来，使用该小鼠模型的科学家用二氟甲氧甲基鸟氨酸 (DFMO) 治疗了这些小鼠。DFMO 是一种已被批准用于治疗一种名为非洲锥虫病的寄生虫病的药物，并且已知可以抑制过度的多胺活性。小鼠开始重新长毛。由于该药物已使用数十年，并且对成人和儿童都有合理的安全性，因此该团队向 FDA 申请批准在 Marley 身上使用；不久后便获批准。
在 4 岁首次治疗后，Marley 的囊肿停止生长。血液样本显示她的多胺水平正在下降。而且情况持续好转。在 2019 年圣诞节前夕，治疗开始一个月后，Marley 第一次开始长出眉毛。当凯利注意到 Marley 面部有细微的、纤细的毛发时，她赶紧拿起了相机。
更广泛的影响
2020 年 6 月，另一名患者 Jameson 被诊断出患有 BABS。他出生时也有脑出血，尽管不如 Marley 严重。Jameson 出生时有头发，但和 Marley 一样，很快就脱落了。最初的基因检测没有提供任何答案，因此一位遗传学家建议该家庭联系未确诊疾病网络 (Undiagnosed Diseases Network)，这是一个由 NIH 资助的项目，旨在汇集科学家，为病症困惑医生的患者提供答案。不幸的是，由于 COVID-19 大流行的延误，Jameson 的家人花了大约一年时间才得到诊断。那时，他已经 5 岁了。
“当你谷歌 Bachmann-Bupp 综合征时，Marley 的信息出现了，”Jameson 的母亲 Kayla 说。“然后我意识到，‘外面还有另一个人，和我儿子一样。’”一年后，Jameson 和他的家人从加利福尼亚来到密歇根州，在那里他接受了他的第一剂 DFMO。Marley 和她的家人甚至在治疗前去医院支持他，治疗很顺利。
尽管如此，对研究人员来说，仍有许多问题悬而未决。多胺“参与了身体的每一个过程，”Bupp 说。科学家们想知道这种基因突变是否在子宫内影响了 Marley 的发育，以及这是否是导致她和 Jameson 经历出血的原因。“我们现在无法回去查看，但这是一个我们的理论，”Bupp 说。“如果我们 2 岁时就治疗她，或者出生时就治疗呢？如果我们在产前治疗呢？”
如今，7 岁的 Marley 拥有一头浓密的头发。她可能不像典型的 7 岁孩子那样说话和玩耍，但像学会在地板上爬行这样的成就对她来说意义重大。“只要治疗开始，‘魔法就开始发生了’，”凯利说。“她现在能够活动了，在我们开始用药之前，她甚至不能自己坐起来。”Marley 现在甚至有了睫毛——她的母亲说她以前从未有过。虽然她仍然不会说话，但通过一些手语，她已经学会开始与家人交流。
