癌症是一种棘手的疾病。它名字的简洁和普遍性掩盖了癌症的广度和多样性。它们以多种方式、使用各种策略攻击身体的每一个角落，并能实时编辑自身的 DNA 来逃避捕获并绕过我们身体的防御。
然而，它们之间有一个共同点，那就是它们都源于内部（除了少数罕见的传染性癌症，如塔斯马尼亚恶魔的面部肿瘤病）。它们是由你自身的细胞形成的。而这正是用广谱免疫疗法治疗癌症的最大障碍之一：你的免疫系统很难区分癌细胞和正常细胞。
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寻找靶向癌症的药物疗法
加州大学旧金山分校细胞与分子药理学实验室负责人 Kevan Shokat 说：“人们一直在寻找我们称之为癌症特异性抗原的东西”很长时间了。理论上，这些抗原是存在于癌细胞表面——但不在身体其他部位的细胞表面——的蛋白质。“实际上，并不存在，”他说。
自 20 世纪 90 年代以来，Shokat 一直对蛋白激酶（能够修饰其他蛋白质的蛋白质）感兴趣。由于它们在调节与癌症相关的细胞功能（如增殖、凋亡和生长）方面发挥着作用，因此它们是癌症治疗的重要靶点。突变的激酶通常被发现是致癌的，意味着它们会导致肿瘤的生长或发展。
在它们致癌之前，它们被称为原癌基因。其中一个，K-RAS，尤为棘手。因此，Shokat——以及他的 UCSF 同事 Charles Craik、研究生 Ziyang Zhang 和 Peter Rohweder，以及另外六名合作者——踏上了一项雄心勃勃的征程。他们的目标是使突变的细胞 K-RAS G12C，这是肺癌和结肠癌最主要的驱动因素之一，能够被免疫系统靶向。
Shokat 解释说：“这种蛋白质没有任何药物口袋。”换句话说，没有办法让免疫系统可检测到的药物与之结合并引发免疫反应。他说，他们如何克服 K-RAS 的“不可成药性”是一段漫长的历程。
开发一种定制药物
第一步是开发一种能够识别癌细胞的药物。虽然这些细胞在外部与正常细胞非常相似，但在 K-RAS G12C 方面有一个至关重要的共同区别：原癌基因的致癌突变将一种氨基酸，甘氨酸，变成了半胱氨酸。
“这就是驱动癌症的原因，”Shokat 说。因此，在缺乏癌症特异性抗原的情况下，研究人员必须开发一种能够渗透癌细胞、抓住半胱氨酸并将其拉到表面的药物。
一个潜在的问题是形状。Shokat 解释说，人体使用所谓的 MHC 分子来结合外来肽（两个或两个以上氨基酸连接成的链），并将它们标记为破坏。但是，将半胱氨酸拉到表面的药物也改变了肽的整体形状，这就提出了变异分子是否仍能附着到 MHC 分子上的问题。
Shokat 说：“一旦我们证明了这一点有效，我们就基本上开始行动了。”他们的研究结果已于今年 9 月发表在《Cancer Cell》上。
构建定制抗体
从这里开始，Craik 的团队接手了；下一步是开发一种能够识别该药物的抗体。
Shokat 说：“他的实验室有一个非常精妙的系统，有点像一个装在瓶子里的免疫系统。他有来自许多人类捐赠者的抗体，他们会进行一种筛选实验，看看哪些抗体能与（该药物）结合。”然后，就可以大规模生产合成抗体。
这奏效了——但还有一个障碍需要克服。他说，这些抗体有一个致命的缺陷，那就是它们在药物尚未附着到靶细胞之前就也识别了药物。这意味着，当研究人员进行抗体试验时，它找不到靶细胞，因为它已经附着在了游离的药物上。
他们又回到了起点，寻找一种更倾向于与整个复合物结合的抗体变体：附着到靶细胞上的药物。
仍处于早期阶段
虽然这些发现是朝着治疗某些癌症迈出的激动人心的一步，但 Shokat 指出该过程存在一些局限性。最显著的是什么？大部分工作是在体外（活体之外）完成的，尽管研究早期也进行了动物研究。
Shokat 说：“例如，我们还没有证明我们能够用这种方法缩小小鼠的肿瘤。”“在我们做到这一点之前，可能还存在其他障碍。”然而，他对这种方法的前景感到兴奋，尤其是对于像癌症这样棘手的疾病而言。
总的来说，癌症治疗有两种主要方法：帮助免疫系统对抗癌症的靶向治疗，如防止癌细胞使免疫反应失活的检查点抑制剂；以及在癌细胞内部起作用的治疗，如抑制癌细胞赖以生长和繁殖的信号传导的药物。
Shokat 解释说：“但这两者之间的联系并不紧密。”“我们的方法实际上是将它们紧密地结合在一起。”他们以一种灵活的方式做到了这一点，使得该技术可以应用于更先进的候选药物。
