生物化学家 Glenn King 的日常就是近距离接触那些让我们毛骨悚然的生物：蜘蛛、蜈蚣和蝎子。他正在收集它们常常致命的毒液，以寻找完美的止痛药。
澳大利亚昆士兰大学的研究员 King 研究的是使这些生物能够麻痹和杀死猎物的神经毒素。这些毒素会关闭不同类型神经元细胞膜上的一个通道。在人类身上，造成猎物死亡的相同机制，可以被改造用于阻止疼痛信号的传递。正如 King 所解释的，这个通道是将疼痛信号上传至脊髓到达大脑的第一个环节。如果研究人员能利用毒液开发出一种阻断该通道的药物，我们就能为慢性疼痛患者提供缓解，并可能摆脱对阿片类止痛药（如羟考酮或氢可酮）的依赖。
阿片类药物源自罂粟，通过与大脑中的阿片受体结合来缓解疼痛。它们以各种形式存在了数千年，既可作为娱乐性药物，也可作为止痛药，如吗啡或可待因。除了缓解疼痛，阿片类药物还能带来欣快感，但它们也存在成瘾和耐药性的风险。
“不仅仅是它们非常容易上瘾，这使得给慢性疼痛患者服用阿片类药物成为一个糟糕的选择。这也很糟糕，因为当你经常服用阿片类药物时，它们可能会失效，”负责任阿片类药物处方医师协会（一个全国性倡导组织）的主任 Andrew Kolodny 说。
自 20 世纪 90 年代以来，用于治疗疼痛的阿片类药物有所复兴，它们已成为美国药物过量死亡的主要原因。根据美国疾病控制与预防中心的数据，2013 年与处方阿片类止痛药相关的药物过量死亡事件占 22,767 例死亡事件的 71%。
动物毒素可以缓解慢性疼痛，而不会引起耐药性或成瘾，因为它们靶向大脑外的神经系统部分。尽管它们旨在杀死或麻痹，但最终却能拯救生命，这似乎有悖常理，但通过研究动物产生的不同毒素，科学家们对疼痛是如何产生的有了更深入的了解。事实上，最早了解疼痛信号如何到达大脑的线索之一就来自一个不寻常的来源：蜗牛。但我们说得太远了。首先，我们来看看疼痛是如何产生的。
疼痛放大器
疼痛信号只是你的身体在提醒你细胞受损的一种方式。细胞通过一个称为电压门控钠通道 1.7（Nav 1.7）的细胞膜上的孔隙泄漏少量钠离子电荷来响应威胁。King 说，这种钠通道会放大疼痛信号，使其能够被大脑“听到”。
十年前，一位英国医生访问巴基斯坦时，研究人员证实了该通道的作用。医生听说有一个街头表演，一个年轻人可以毫不痛苦地用刀刺伤自己的手臂，之后在医院接受包扎。出于好奇，这位名叫 Geoffrey Woods 的遗传学家最终发现了携带阻断钠通道 1.7 功能的基因突变的两个家庭。他发现了一种能使人免于疼痛的突变。
除了嗅觉减退外，携带该突变的人其他方面都很健康。Woods 于 2006 年在《自然》杂志上发表了他的研究结果，表明这一发现可以“激发对靶向该钠通道的新型镇痛剂的探索”。
这正是研究人员和制药公司正在争相做的事情。他们想找到一种——一种工程化的小分子、抗体，或者像 King 那样的、从毒液中分离出的肽——来抑制钠通道 1.7 的功能。但身体中有九种类似的钠通道负责各种功能。例如，钠通道 1.5 是心脏钠通道。King 说，如果你的 1.7 通道阻滞止痛药也阻滞了 1.5 通道，病人就会死于心力衰竭。
如今市场上的大多数药物都是小分子，即活性有机化合物，它们的结构和重量非常微小，可以被摄入并更容易地穿过细胞膜。许多小分子药物通过阻断通道的孔隙起作用，但有一个问题：所有九种钠通道的孔隙形状都相似。
King 认为，基于毒液的肽——短氨基酸链——比小分子更具选择性，因为毒液肽不靶向孔隙；它们靶向特定的钠通道开关。当研究人员谈论通道选择性时，他们指的是肽或小分子仅关闭特定钠通道的能力。
他说：“没有 [钠通道] 1.7，疼痛信号就无法放大到足以到达脊髓和大脑的程度。”这样大脑就永远不会知道。
蜘蛛、蜈蚣和蝎子
并非所有有毒生物都适合制造钠通道阻滞剂。“我们唯一关注的动物是那些拥有神经毒素的动物，”King 说。
King 说，蛇和爬行动物的毒液通常不适合这类研究，因为它们大多数是血液毒素（破坏红细胞）并靶向心血管系统的成分。“你需要的是那些能够调节神经系统的动物。”
为此，King 收集了来自世界各地的毒液样本，主要来自蜘蛛。“到目前为止，蜘蛛被证明是最好的，”King 说，他已经筛选了 300 种不同的蛛形纲动物毒液。他的毒液收藏越多样化，找到有用且选择性的肽的可能性就越大。
与大型蜘蛛合作时，采集毒液更容易，因为它们会分泌足够的毒素——然后用移液管无创地收集——供研究人员分析和测试。| Glenn King/Institute for Molecular Bioscience/University of Queensland
他主要与蜘蛛打交道的另一个原因是，尽管蜘蛛名声在外，但对人类来说它们并不那么危险。“即使是最大的狼蛛——和盘子一样大——也不能杀死你，”King 说。
对于 King 的目的来说，体型更大的蜘蛛还有另一个优势：与小型物种相比，它们的大小使得更容易获得足够的毒液进行测试。
然而，蜘蛛并不是有前途的肽的唯一来源。数千年来，中国人一直利用蝎子毒液的药用特性来治疗慢性疼痛和其他各种疾病。最近的研究表明，蝎子毒液也可以是有效的钠通道阻滞剂。King 还在蜈蚣中发现了一种潜在的 1.7 通道阻滞剂。在最近发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中，King 详细介绍了在小鼠模型中，中国红头蜈蚣毒液中的一种肽比吗啡的止痛效果更强，而且没有副作用。
King 获得了足够的这种蜈蚣进行有限的测试，但从其他种类的蜈蚣中获得足够的毒液一直是一个挑战。“我们正在努力了解如何设计毒液肽，使其更具选择性，但要积累足够的毒液进行筛选非常困难，”他说。
the Cone Snails
生物化学家 Baldomero Olivera 在菲律宾长大，他收集了圆锥螺的贝壳——一种小型热带海洋螺，它们的鱼叉状钩子可以捕获和麻痹鱼类。多年后，他决定研究这些蜗牛毒素的化学成分，这些毒素在极少数情况下会导致人类死亡。
20 世纪 70 年代末，在犹他大学，Olivera 的学生 Craig Clark 和 Michael McIntosh 将圆锥螺毒液直接注入小鼠大脑，发现毒液的不同成分改变了动物的行为。有些使它们睡觉、跳跃甚至抓挠。
圆锥螺使用有毒的鱼叉状钩子来捕获和麻痹小鱼。| Darlyne A. Murawski/National Geographic Creative
进一步的研究确定，圆锥螺毒液中的某些成分，称为芋螺毒素，靶向电压门控钙通道，与钠通道一样，这些通道负责疼痛感知神经元与大脑之间的通信。这些色彩鲜艳的蜗牛提供了第一个暗示，即这些钙通道可以成为缓解疼痛的有效靶点。到 2004 年，制药公司 Neurex 和 Elan 开发了一种吗啡的替代品 Prialt，或称为依卡氯胺，它利用了这种毒素。缺点是：该药物有剂量限制的副作用，并且只能通过注入脊髓来给药，这使其作为一种主流止痛药不够实用。
Olivera 仍在探索芋螺毒素中存在的化学鸡尾酒。圆锥螺毒液之所以成为一种独特的潜在药物宝库，在于其攻击的性质。
为了捕获猎物，捕食者会使用机械或化学方法。例如，蛇有毒液，但它也可以利用速度和下颚来捕捉猎物。圆锥螺是微小的生物，除了毒液之外，它们没有多少杀伤武器。Olivera 说：“它们完全依赖于拥有真正有效的化学策略。”
化学家 David Craik 指出，圆锥螺已经进化出了特别有效的毒液。它们的毒液肽会影响多种疼痛靶点，包括钠通道、钙通道和其他受体。
“大自然一直是药物的绝佳、多产的来源。”
使用肽作为药物的挑战在于，它们无法以药丸形式存在，因为我们的消化系统会将其分解。这就是依卡氯胺必须直接注入脊柱的原因。但昆士兰大学的研究员 Craik 正在开发基于圆锥螺毒素的口服药物。他正在研究一种具有环状氨基酸结构的植物肽。环状结构使肽更稳定——并可能在消化道中存活下来。
Craik 的想法是将这种氨基酸结构与芋螺毒素结合，设计一种更方便服用的药物，可能以药丸形式。他正在研究的芋螺毒素分子类型会结合到一种称为 GABA B 的受体上，抑制神经冲动的传递。由于 GABA B 与阿片类受体属于不同类别，因此此类药物的潜在副作用会受到限制。
Craik 说，芋螺毒素不在中枢神经系统中起作用，而那是人们担心严重副作用的地方。相反，它作用于外周神经系统，即大脑和脊髓之外的区域。Craik 说：“这是一种不同的作用机制。”他已经在动物身上测试了这种新药，并希望在两年内开始人体试验。
海底
生物化学家 George Miljanich——Prialt（一种基于圆锥螺毒素的止痛药）的创造者之一——现在正在从一个更令人惊讶的来源寻求钠通道阻滞剂：杀鱼素，它由引起有毒赤潮的藻类中的细菌产生。
赤潮藻华是由高浓度浮游生物引起的。| Bill Bachman/Science Source
他表示，杀鱼素等化合物会导致人类患麻痹性贝毒，但这些毒素也会结合九种钠通道亚型中的六种。“我们的挑战在于，借鉴大自然的馈赠，将选择性从六种缩小到一种，即 Nav 1.7，”Miljanich 说。
与从蜘蛛或蜈蚣毒液中提取的肽不同，杀鱼素是一种小分子，这意味着任何基于它的药物都可以作为药丸服用。
Miljanich 认为，在未来三到四年内，可能会出现一种可行的阿片类药物替代品，它能针对所有疼痛综合征，最有可能是一种钠通道 1.7 阻滞剂。但他补充说，开发新的镇痛药是一项真正的挑战。他说，Prialt 可能是过去 20 年来 FDA 批准的唯一一种新的非阿片类镇痛药。
寻找阿片类药物的替代品具有挑战性，因为很难制造出没有副作用的止痛药。例如，20 年前，箭毒蛙的皮肤毒素因其通过靶向尼古丁受体而具有止痛潜力而引起了人们的关注。但有效剂量却带有毒副作用。
Miljanich 说，致力于研究基于毒液的止痛药的研究人员并未因此气馁。“大自然一直是药物的绝佳、多产的来源。”
Olivera 说，即使毒液的工程化成分本身没有成为药物，它们也已在指出新的潜在靶点方面发挥了作用，他曾与 Miljanich 合作研究芋螺毒素。
Olivera 对长期感到乐观的原因是，毒液为理解严重疼痛发生时的情况提供了一个工具箱。“从根本上理解疼痛的根源是找到预防疼痛的方法的关键，”他说。
["本文最初刊登在印刷版上，题为“这不会受伤。”]
