杀菌噬菌体可作为抗生素的替代品

这是一场值得“击毙本·拉登”规模的游击战。但在此案例中，刺客是无畏的病毒入侵者。在塔夫茨大学安德鲁·卡米利（Andrew Camilli）的分子生物学实验室里，研究人员发现了针对霍乱（一种致命的细菌性疾病）的惊人攻击的蛛丝马迹。他们正在分析从霍乱患者粪便样本中发现的、被称为噬菌体（字面意思是“吞噬细菌者”）的微小病毒的 DNA 序列。噬菌体的 DNA 中包含着另一个细菌免疫系统的一些基因。不知何故，微小的噬菌体潜入并压制了体型大得多的霍乱细胞，利用了这部分被盗的免疫系统。

“我们很惊讶，因为这是已知第一个能够捕获和劫持 [一个] 免疫系统的病毒，”卡米利说。“噬菌体显然已经占据了上风，研究它们如何做到这一点最终可以为用噬菌体治疗霍乱打开大门。”

卡米利的这项研究是噬菌体疗法科学复兴的一部分，这种疗法在西方几乎不为人知。在 20 世纪初，世界各地的医生曾使用这些吞噬细菌的病毒来治疗痢疾和其他危险病原体，但在更有效的抗生素出现后便放弃了它们。但如今，研究人员正转向噬菌体，因为抗生素的效力正在下降。

“抗生素耐药感染的卷土重来‘将极大地改变医学实践’，”佛罗里达大学新兴病原体研究所的微生物学家、噬菌体专家亚历山大·苏拉奎利泽（Alexander Sulakvelidze）说。

他解释说，如果没有控制感染的方法，从简单的手术到复杂的心脏移植手术都将变得危险：“患者极有可能死亡或出现并发症，这是一个真实而令人警惕的可能性。”许多研究人员认为，是时候超越抗生素了。

卑微的起源

噬菌体比细菌小约 100 倍，是地球上数量最多的生命形式，栖息在水、植物、污水和我们的消化道中。它们通过侵入包括致病菌在内的细菌来完成其肮脏的工作，并从内部将其摧毁：附着在细菌上后，噬菌体钻入内部并劫持细菌的遗传机器，将其变成噬菌体工厂，最终制造出足够多的副本，导致细胞破裂，杀死宿主。

但噬菌体可能很挑剔且不可预测。每种噬菌体菌株都具有高度特异性，并且已经进化为专门针对特定细菌，这意味着噬菌体治疗要有效，就必须精确匹配猎物和捕食者。起初，在 20 世纪 20 年代和 30 年代，医生们并不了解这种特异性，所以有时制剂有效，有时则无效。此外，人们偶尔在摄入这些微小微生物后生病，因为治疗没有经过妥善纯化。二战后，随着更可靠的抗生素广泛问世，西方医生便将它们抛弃了。

然而，苏联科学家找到了使噬菌体更有效的方法——分子生物学技术的进步使生物学家能够更准确地匹配噬菌体及其目标猎物——尽管他们在俄罗斯期刊上不那么严谨的研究被西方的冷战战士们忽略了。

噬菌体仍在东欧以及最近在亚洲被常规使用。这些浑浊的血清通常在玻璃瓶中非处方销售，用于伤口或口服。一些绝望的美国人——那些与耐药感染、糖尿病溃疡或其他慢性伤口作斗争的人——曾前往格鲁吉亚第比利斯的诊所寻求“噬菌体奇迹疗法”。

“我用过噬菌体——我认识的几乎所有人都用过噬菌体，”苏拉奎利泽说，他曾是格鲁吉亚的杰出科学新星，27 岁时就成为该共和国当时版本的疾病控制与预防中心主任。他在苏联解体（1991 年）前一直从事噬菌体研究。二十年前，他作为马里兰大学的博士后研究员来到美国时，震惊地发现这种疗法在这里几乎无人知晓。但他表示，过去十年噬菌体研究的巨大进展以及寻找抗生素替代品的紧迫性，使得医生们更愿意关注噬菌体。

让噬菌体发挥作用

1998 年，苏拉奎利泽帮助创立了生物技术公司 Intralytix，该公司成功开发了多款食品安全产品，包括一种使用噬菌体在食品上市前根除李斯特菌、沙门氏菌和大肠杆菌的喷雾。“我们刚成立时，人们简直嘲笑我们，说这不可能商业化，”苏拉奎利泽说。“花了很长时间——四年多才获得第一个产品批准——但它确实实现了。”

他现在与其他科学家一起专注于人类治疗。他目前正与美国陆军研究办公室合作，开展一项旨在对抗志贺氏菌病的计划，志贺氏菌病是一种痢疾，每年导致近百万人死亡，其中多为幼儿。

初步研究表明，噬菌体在对抗抗生素耐药耳部感染和慢性溃疡方面有效，一些研究人员怀疑它们可能对痤疮爆发有效。噬菌体甚至能够中和致命的 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）超级细菌，这些细菌对大多数抗生素耐药，并且已成为医院、疗养院和重症监护室的严重问题。“食品安全制剂、潜在的痤疮治疗，这些都是潜在的突破口——接受噬菌体疗法的渐进步骤，”匹兹堡大学噬菌体研究所的生物学教授兼联合主任格雷厄姆·哈特福尔（Graham Hatfull）说。

在其他方面，卡米利的实验室正在积极研究霍乱噬菌体——称为 ICP1——是如何进行其遗传学的诡计的。研究人员不确定这些微小的病毒是如何获得细菌免疫系统的 DNA 片段的，但他们正在研究这些病毒如何将这种适应性免疫系统转化为对抗致命病原体的武器。“我们不知道这是如何发生的，尽管我们有一些线索，”卡米利说。揭示潜在机制可能有助于为开发针对霍乱等疾病的噬菌体靶向疗法铺平道路。

尽管如此，在噬菌体成为我们传染病武器库的一部分之前，仍有许多障碍。为了获得监管批准，药物通常需要在耗资巨大的大规模试验中进行测试，试验涉及大量人群——其中约一半人服用安慰剂或假药——以证明治疗确实有效。但由于噬菌体必须针对特定细菌才能有效，因此将噬菌体制剂混合搭配以应对传染病爆发，并不适用于 FDA 等监管机构在营销审批中所要求的一刀切方法。相比之下，抗生素可以杀死广谱的细菌，使其易于在标准临床试验中进行测试。

噬菌体需要一种非传统的审批方式才能获得官方批准，例如流感疫苗的年度审批流程，在这种流程中，制造商会根据当年流行的流感病毒株获得新配方的批准，而不是每次都进行大型临床试验。大型制药公司也不愿投资数百万美元于这些反复无常的微生物。哈特福尔说，关键问题是我们何时会迎来转折点？

“抗生素耐药性必须变得有多糟糕，才能引发一场全面的全球性倡议，并且我们能放宽监管程序？我们还没有完全达到那个地步——但当我们将要达到时，噬菌体将已在后台待命。”

噬菌体与食品安全

噬菌体在杀灭食源性病原体方面的广泛应用可能有助于克服监管部门对噬菌体疗法的顾虑。根据美国疾病控制与预防中心的数据，在美国，每年近 4800 万食源性疾病病例中，有 12.8 万例需要住院治疗，3000 多例死亡。2006 年，Intralytix 公司获得了 FDA 对 ListShield 的批准，这是一种包含六种噬菌体的混合物，喷洒在即食肉类和家禽（如熟食店柜台的肉类）上，以控制李斯特菌，李斯特菌可引起一种危及生命的感染（李斯特菌病），死亡率高达 20%。

2011 年，该公司获得了用于红肉的 EcoShield 喷雾的批准，用于对抗引起近 6.2 万例食源性疾病的元凶——大肠杆菌 O157:H7；2013 年，又获得了针对高风险食品（如红肉和家禽）中沙门氏菌的 SalmoFresh。在 2009 年的一项研究中，美国农业部（USDA）的研究人员将 EcoShield 用于切块的生菜和哈密瓜，发现在一天内将大肠杆菌水平降低了 100 倍。

“作为一种食品安全工具，噬菌体在减少细菌污染方面具有巨大潜力，”该研究的合著者、马里兰州贝尔茨维尔美国农业部微生物学家马南·夏尔马（Manan Sharma）说。“由于噬菌体在环境中普遍存在，因此利用已存在于食品中的物质，以更具针对性的方式重新应用它们，并获得食品安全效益，似乎并非难事。”

[本文最初以“感染的感染”为题刊登在印刷版上。]