人造胰腺制造商竞相抢占市场

漫步在马萨诸塞州康科德老北桥附近的一个自然保护区，那里是“震惊世界的一枪”打响美国独立战争的地方，埃德·达米亚诺正在谈论另一场革命，这场革命是为了他儿子1型糖尿病的护理。称之为“震惊世界的胰岛素注射”，不是用手持注射器，而是自动地从计算机引导的泵中输送出来：糖尿病患者对无人驾驶汽车的回答。

“2017年秋天，大卫要去上大学了，”波士顿大学生物医学工程教授达米亚诺说。“我希望到那时能获得我们设备的一个版本批准。”

达米亚诺的设备是一项技术杰作，糖尿病患者及其家人几十年来一直渴望拥有，研究人员也研究了几十年。该设备拥有任何医疗仪器一样复杂的硬件和股票交易算法一样复杂的软件，它用铝、玻璃、硅和塑料复制了功能正常的胰腺通过生物组织所做的事情：持续、自主、近乎完美的血糖水平控制。

他的仿生胰腺——以及正在开发中的类似人造设备——小如手机，戴在体外，细如意大利面条的导管插入皮肤下方。它在正确的时间，以正确的剂量释放胰岛素，无需用户采取任何行动。

这对于美国估计有150万1型糖尿病患者来说意义重大，因为他们每时每刻所需的胰岛素量都在变化——日复一日，时时刻刻，甚至分分秒秒。胰岛素是一种激素，它使你身体的细胞吸收葡萄糖，葡萄糖是使细胞运转的“汽油”。没有胰岛素，就没有生命。

替代缺失的胰岛素的问题在于，与几乎任何其他药物不同，固定每日剂量几乎是不可能设定的。需求根据血液中葡萄糖的含量而升降，而葡萄糖的含量又取决于摄入的碳水化合物量和进行的运动量。胰岛素过少，血糖水平飙升，长期可能导致心脏病、肾衰竭、失明和截肢。胰岛素过多，血糖水平可能降得太低，导致脑细胞缺乏正常功能所需的燃料。除非糖尿病患者摄入一些葡萄糖，否则就会出现意识模糊、昏迷和死亡。这就是为什么服用胰岛素的人每天必须多次扎手指检测血糖水平，然后计算出需要服用多少胰岛素。达米亚诺打算让大部分麻烦和危险消失。这是一个技术解决方案，虽然不是治愈方法，但仍将是变革性的。

但不要将他误认为独行侠。达米亚诺有很多来自糖尿病儿童的其他技术迷父亲的竞争。其中一些人已经成立公司，与糖尿病技术领域的巨头美敦力公司竞争，美敦力公司正在开发自己的设备。他们中的大多数人认为达米亚诺的方法过于冒险和复杂，因为他的设备不仅会泵入胰岛素，还会泵入升高血糖的胰高血糖素。但达米亚诺也对他们的方法心存疑虑。

听到这些非凡的创新者在竞相完成各种设备、完成足以获得 FDA 批准的临床试验，并与足够的辅助人员加大生产力度，以帮助糖尿病患者在 2017 年或 2018 年实际佩戴上设备时，互相挑剔对方的工作，这有点令人心碎。但令人鼓舞的是，人造胰腺的故事终于迎来了科学的转折点。它不再是一个研究人员靠着找到突破性治疗方法的祈祷而生活。梦想和研究正在让位给实施。在这一点上，剩下的就是看哪个研究人员，哪种技术，将率先上市。

破解设备

长期以来，人造胰腺被认为是糖尿病护理领域的“喷气背包”，早在 1972 年就有医学杂志首次描述。它被承诺了如此多次，以至于许多糖尿病患者已经放弃了在有生之年能用上的可能性。这包括我：我于 1975 年感恩节后两天，在 18 岁时被诊断出患有 1 型糖尿病。

包括达米亚诺在内的一些先驱研究人员终于在2008年开始对人体进行人造胰腺原型测试。但获得FDA批准产品的进展一直停滞在学术、监管和商业泥沼中，直到一位名叫杰弗里·布鲁尔的新兴技术百万富翁出现。布鲁尔的儿子在7岁时被诊断出患有1型糖尿病，他对发展缓慢的速度感到非常沮丧，以至于在2004年他向JDRF（前身为青少年糖尿病研究基金会）提供了100万美元，如果该组织能够召集研究人员、制造商和FDA认真讨论将人造胰腺推向市场。JDRF不仅接受了他的提议，最终还任命他为基金会主席兼首席执行官。2010年，布鲁尔预测我们将在五年内看到人造胰腺获得批准并上市。

嗯，不完全是。

到2014年末，尽管有数十项随机试验表明它们效果卓著，但仍没有获批的设备问世。进展的匮乏令人沮丧，以至于父母和一些成年糖尿病患者开始自行破解设备。有些人摸索出如何破解他们的连续血糖监测（CGM）系统，将血糖读数发送到手机上。

接着，谣言四起，说有个爸爸给儿子用上了自制的人造胰腺——但他不想告诉任何人，直到他找到一种道德的方式来分发它。没有人知道这个故事是否是真的；我在一篇杂志文章中把他描述成大脚怪：广为流传，从未见过。

然而，在这种情况下，大脚怪竟然是真的。

一个名叫布莱恩·马兹利什的曼哈顿股票交易程序员，他通过自己设计的自动买卖股票的计算机算法赚了几百万美元，承认他就是那个人。2014年11月，马兹利什与布鲁尔合作成立了一家公司，旨在将他建造的经过大幅改进的人造胰腺商业化。为此，马兹利什关闭了他的股票交易业务，布鲁尔辞去了JDRF的领导职务，他们每人投入了100万美元，布鲁尔则投入了数百万美元从风险投资家那里筹集资金。他们说服了美敦力公司糖尿病部门的首席工程师莱恩·德斯伯勒辞职加入他们。他们给公司起的正式名称——我忍不住笑了——是“大脚生物医学”。

测试模型

“想想有多少聪明的数学家和银行想创建自己的算法，像布莱恩那样自动从股市赚钱，”JDRF首席任务官兼研究副总裁亚伦·科瓦尔斯基说。他试图解释为什么他相信马兹利什和布鲁尔将击败所有致力于人造胰腺研究的学者。

“我并非贬低学术研究者的能力，”科瓦尔斯基说。“JDRF资助了他们。他们把我们带到了今天。但他们不了解如何将产品商业化。Bigfoot非常不同。杰弗里成功运营了两家初创公司。布莱恩的算法必须具有无可挑剔的可靠性，这样他才不会在华尔街损失数百万美元。在加入美敦力之前，莱恩·德斯伯勒曾管理过带有控制算法的化工厂，如果算法出错，工人就会死亡。这些人知道自己在做什么。”讽刺的是，第一个尝试马兹利什自制人工胰腺的人——他的妻子莎拉·金博尔，她也患有1型糖尿病——最初并没有看到这个装置的意义。

“我是个非常A型的人，”儿科医生金博尔坦白道。“我每天大概测12次血糖。我总是努力让糖尿病看起来毫不费力。我不想让人们认为我生病了。”金博尔非常擅长管理自己的糖尿病，以至于马兹利什在他们的第二个孩子萨姆在5岁时被诊断出1型糖尿病之前，都不知道这种疾病的真正复杂性。那时，马兹利什想知道是否有更好的方法来照顾萨姆，而不是每两到四个小时醒来检查他的血糖水平，并计算需要泵入多少胰岛素或含服多少葡萄糖。

2013年2月——经过数月的编码、调试、阅读学术研究和采访他的妻子以了解她的直观决策——马兹利什问她是否准备好尝试他的自制人工胰腺。

“我知道一旦他愿意把它放在我身上，那将是完全安全的，”金博尔说，“他是我所认识的最谨慎、最周密的人。”

“我带来的其中一项技能，”马兹利什说，“是在开发股票交易模拟模型方面拥有丰富的经验，在这种模型中，开发稳健的模拟以在实施策略和想法之前进行测试非常重要。在股票交易中，你将一个人的资金置于风险之中；在糖尿病中，你将一个人的生命置于风险之中。”

在第一次测试那天，金博尔惊讶地看着泵启动，在早餐后自动泵入胰岛素以应对她的血糖峰值，然后在她运动后停止胰岛素。最令她印象深刻的是：“我每天早上醒来时血糖水平都在90到120之间，”她说，引用了完全在正常范围内的数字。

马兹利什和金博尔确信该设备对萨姆足够安全，他们发现可以让儿子像普通孩子一样吃饭玩耍，整夜安睡而无需不断检查，并且无需现场护士即可参加夏令营。这并不是说设备是完美的：尤其是在白天，萨姆和他的妈妈仍然需要偶尔喝果汁或服用葡萄糖片，当他们的血糖水平降得太低以至于感到不适时。但没有设备时，低血糖发生得更频繁，而有了设备，低血糖的严重程度也减轻了，因为算法在血糖水平仍处于安全范围时计算出它们的血糖曲线，并在预见到低血糖时关闭胰岛素泵。

当时马兹利什并不知道，这种改变了他患糖尿病的妻子和儿子生活的DIY技术，很快也将改变他自己。2014年末，他遇到了布鲁尔。他们聊了起来，决定将他们的事业、声誉和大部分财产投入到将糖尿病梦想变为现实的商业中。学术界和制造商已经研究人造胰腺多年，这个事实丝毫没有让他们担心。

“无数字糖尿病”

达米亚诺坐在波士顿大学的办公室里，同样不担心竞争。他身穿一件印有他设计的“Go Bionic”标志的黑色T恤，身材匀称，散发着年轻的活力和科学的权威——一张孩子气的脸，顶部覆盖着浓密的灰发。

在2015年春季的一次采访中，达米亚诺自信地预测：“我们将在年底前进行一项关键性试验，”指的是专门为满足FDA设备批准标准而设计的临床试验。达米亚亚诺和他的研究伙伴，麻省总医院糖尿病研究中心的内分泌学家史蒂文·罗素，已经开发他们的技术超过12年。“我们已经在体重从40磅到300磅的人身上，从儿童到成人，白天黑夜，在食物或活动没有限制的情况下测试了我们的设备。”

相比之下，他对布鲁尔和马兹利什说：“他们没有临床数据。他们从未进行过研究。他们只有两个人使用设备，布莱恩的妻子和儿子。从未经过同行评审。我确实相信他们有才能，但问题是，开发一套不仅适用于两个人，而且适用于数百人的算法是一个非常迭代的过程。我不认为他们理解这些挑战。”

达米亚诺和罗素迄今为止最大的成功，也是获得媒体广泛好评的一次，是2014年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究。该研究表明，1型糖尿病的成年人和青少年，在医院外随意饮食和运动，与常规护理相比，在使用他们的仿生胰腺的五天内，血糖控制更好，严重低血糖（低血糖症）事件更少。

“我们的系统是完全自动化的，”达米亚诺说，他声称其他正在开发的设备在使用前需要输入各种信息。“实际上，你只需输入你的体重，就可以开始使用了。”事实上，像大多数其他设备一样，他的设备也必须通过输入指尖采血测试获得的血糖数字进行定期校准。但与当前的“愚蠢”泵和普通注射不同，后者需要糖尿病患者估算他们正在摄入多少碳水化合物以及需要多少胰岛素来覆盖每克碳水化合物，他的设备是他所谓的“无数字糖尿病”。

“你看着你的餐食，然后告诉设备它是零食、小餐、普通餐还是大餐，”他说，“设备会逐渐学习你说的每个词的意思。”

尽管该设备有一个按钮可以提醒您计划锻炼，但达米亚诺表示，即使您不按，它也能正常工作，因为该系统既泵入胰岛素以降低血糖水平，又在必要时快速泵入胰高血糖素以升高血糖水平。“要成为一个真正自主的系统，”达米亚诺说，“它需要一些方法来升高血糖水平，而不仅仅是关闭胰岛素，[因为其效果]总是那么慢。胰高血糖素能快速升高您的水平。”

然而，到2016年——我们第一次见面六个月后——最显著的急剧下降变量是达米亚诺对其设备何时进行测试、批准和上市的预测。他现在预测，他的关键性试验不会在去年年底开始，而是要到2017年春季才会开始，并且要到那年年底才能完成。达米亚诺让儿子大卫带着获批设备上大学的梦想已不再可能实现——至少不会是达米亚诺和罗素设计的设备。

竞争者们排队等候

达米亚诺的工作在媒体报道中很少提及的是，胰高血糖素仅获得FDA批准用于紧急情况，而非用于仿生胰腺中每天多次的微剂量。更重要的是，胰高血糖素每小瓶成本在150至200美元之间，并且必须每天更换。达米亚诺和罗素正与Xeris Pharmaceuticals合作，争取获得一种可维持数月的胰高血糖素版本的批准，并将在他们即将进行的决定性试验中进行FDA批准测试。至少，其他研究人员表示，使用双激素系统会增加不必要的成本、风险和复杂性——特别是因为胰岛素本身，在不添加胰高血糖素的情况下，在其他人工胰腺系统研究中已被证明效果良好。

“我们只使用胰岛素，你可能会感到惊讶，但我们观察到的低血糖症比使用胰高血糖素的设备已发表研究中更少，”弗吉尼亚大学糖尿病技术中心主任鲍里斯·科瓦切夫说。对于像达米亚诺和罗素这样的双激素系统，要使其发挥作用，“你必须假设会有稳定的胰高血糖素可用，并且胰高血糖素永不失效。如果胰高血糖素分支失效，那就会将患者置于危险之中，”他说。科瓦切夫已经积累了近18.4万小时的临床试验患者时间，并且还在持续增加，涉及他版本的人造胰腺——这相当于一个人佩戴他的设备超过20年的时间。他的系统还在美国、法国、意大利、以色列和阿姆斯特丹的医疗中心进行了研究。

至少还有其他两位学者也在竞相将人造胰腺推向市场。剑桥大学代谢研究实验室主任罗曼·霍沃尔卡自2010年以来发表了30多项他称之为闭环系统的临床研究。以色列施耐德儿童医疗中心内分泌与糖尿病研究所主任莫谢·菲利普已经用他自己的系统治疗了大约1700名患者。

所有这三位学术竞争者——霍沃尔卡、科瓦切夫和菲利普——都已与公司合作，将其研究成果商业化。霍沃尔卡和菲利普与糖尿病技术领域的行业领导者美敦力公司合作；科瓦切夫则与一家名为TypeZero Technologies的初创公司合作。达米亚诺坚称他不需要一家传统公司来商业化他的设备，于去年10月成立了一家“公益性”公司，这类公司通常用于运营交通系统和公用事业。这家名为Beta Bionics的公司迅速获得了制药巨头礼来公司500万美元的资金。达米亚诺担任首席执行官，但仍是波士顿大学的教授，并继续向美国国立卫生研究院申请研究补助金。

市场竞赛

这种做法让布鲁尔和马兹利什抓狂。

“他们做科学。我们做生意。”马兹利什说，“这并不是贬低学术界，但他们仍在填写NIH资助申请并发表论文。我们是彻头彻尾的商业公司。”

布鲁尔直言不讳地阐述了他们的立场：“我们全力以赴。如果我们获得FDA批准，创建业务并将产品运送给人们，我们就成功了。如果无法交付产品，我们就失败了。而学术界仍然可以通过开发更好的算法、发表论文来取得成功。他们并没有被要求做唯一需要做的事情：将这项技术交到需要它的人手中。”

马兹利什和布鲁尔完全明白，他们需要完成一项涉及数百名1型糖尿病患者的关键试验，才能获得FDA对其设备的批准。除了他们各自向Bigfoot投入的100万美元种子资金外，截至今年2月，他们已经从风险投资家那里筹集了1500万美元，并预计在几个月内还会获得另一笔大额注资。

然而，他们的抱负超越了筹集足够的资金来制造设备并获得批准。由于内分泌科医生往往是唯一足够熟悉糖尿病技术以开具泵和CGM处方给1型糖尿病患者的医生，而且由于内分泌科医生严重短缺，许多糖尿病患者从未见过他们，Bigfoot打算建立一个一站式服务中心，将经过认证的糖尿病教育者与患者联系起来，解释人工胰腺的工作原理。

但在这方面，美敦力已占据先机，拥有约3000名糖尿病教育工作者，已经在教导患者如何使用其泵和CGM。马兹利什和布鲁尔嘲笑该公司是一个行动迟缓的庞然大物，以至于他们的合伙人德斯伯勒也离开并加入了Bigfoot。

但美敦力糖尿病部门首席医疗官弗朗辛·考夫曼对此提出异议。“我不明白，”她说，“我们是唯一一个正在进行关键试验的。我们已经有患者参与。我们有一个庞大的呼叫中心和一支庞大的认证培训师队伍。”

像达米亚诺和罗素一样，Bigfoot也一直在推迟其关键性试验的预计日期。布鲁尔最初表示将在今年年底前开始，现在则说要到2017年才能开始。但他坚持其最初的预测，即该设备将在2018年末或2019年初获得批准并上市。即便如此，考夫曼表示，“他们绝不可能率先上市。”她估计美敦力将在2018年底前推出一款“混合式”人工胰腺——之所以称之为混合式，是因为患者在进食或运动时仍然需要提醒设备。“甚至可能更早，”她补充道。

就FDA而言，它欢迎任何寻求将人造胰腺推向市场的努力。“我们鼓励人们前来，并准备好进行关键性研究并提交上市前批准申请，”FDA糖尿病诊断设备分局局长Stayce Beck说。“我可以告诉你们，有几个团体已经提交了申请，但我无法确认是哪些团体或有多少团体。”

目前尚不清楚哪个团队将率先冲过终点线，或者哪种设备会最受欢迎。重要的是，他们都参与其中，每个人都在做出贡献，即使他们都在努力将人造胰腺变成21世纪的改变生活的设备，就像iPhone一样，并且像胰岛素一样拯救生命。

为何胰岛素从未“治愈”糖尿病

胰岛素于1921年首次由加拿大研究人员弗雷德·班廷和查尔斯·贝斯特分离出来，并很快注射到糖尿病儿童体内，当时它被理所当然地誉为20世纪的奇迹药物，但却被错误地认为是这种疾病的“治愈方法”。

班廷和贝斯特没有预见到从外部来源获取激素而非胰腺按需分泌所造成的巨大麻烦。每日剂量几乎不可能设定。

回想我1975年被诊断出患有1型糖尿病时，半个多世纪以来几乎没有变化。与班廷和贝斯特最初分离出的那种浑浊物质相比，胰岛素已经得到了纯化，并且发现了一种添加剂可以制成作用时间更长的版本，可以持续长达12小时。

医院的护士教我如何给自己注射时，非常热情地告诉我，我很幸运，因为一次性塑料注射器刚刚上市，所以我不必每天煮沸和消毒玻璃注射器三次。万岁！

至于“进步”，也就止步于此。每天早上，我必须注射一定剂量的长效胰岛素和少量短效胰岛素，两者都来源于猪或牛的胰腺。晚餐时，我应该进行第二次短效胰岛素注射，睡前，我还要进行第三次注射，同样是长效胰岛素。

而且，由于在实验室之外无法检查血糖水平，我应该通过在每天早餐、午餐和晚餐时，以及两餐之间定时零食时，严格按照胰岛素时间表摄入精确的食物量来匹配我的食物摄入量。

实际上，这一切都是疯狂的。我是一个18岁的英语专业学生，对女孩、涂鸦和吉他的兴趣远大于成为一个饮食机器人。

结果，在我诊断后的头五年里，有三次我发现自己在救护车后座醒来，医护人员刚刚给我注射了胰高血糖素，这种激素能促使肝脏立即释放其储存的糖原，这是一种浓缩形式的葡萄糖。

而且，以免您认为我特别愚蠢，我可以向您保证，类似的事件几乎在每个1型糖尿病患者的生活中都会发生，除非他们是真正、真正痴迷于严格的饮食和运动方案（而且只是单纯的幸运）。

自胰岛素发现以来的第一个重大突破是20世纪80年代初家用血糖测试的出现，使糖尿病患者只需一滴血在试纸上，一两分钟内就能检测出他们的血糖水平。现在我可以迅速看到我是否偏高，如果是，我就注射一点胰岛素，或者偏低，这时我就喝一口果汁或其他任何甜的东西。

十年后，胰岛素泵变得普及。它们通过插入皮肤下并每三天更换一次的细导管释放激素。糖尿病患者不再需要每次需要胰岛素时都拿出针头，只需按下泵上的按钮即可。

下一个重大进展出现在2005年，随着连续血糖监测仪（CGM）的问世。像泵一样，CGM也包括一根细丝，注入皮肤下并保持数天，但这次它是一个微型电极，可以感应由于血糖水平变化引起的电导率变化。您无需扎破手指取一滴血放在插入血糖仪的试纸上，只需看一眼CGM监测仪即可了解您的血糖是高是低，是上升还是下降。

按下胰岛素泵或抓一把软糖就能采取适当的纠正措施，再简单不过了，对吗？

错了。所有这些技术最主要的问题在于，它耗费了最宝贵的资源：心力。就像草地上的羊群一样，胰岛素泵和血糖仪需要好的糖尿病牧羊人 ceaseless attention（持续不断地关注）。我当前的读数是多少？这个三明治里有多少碳水化合物？我应该泵入多少胰岛素？

计算这些事情并不容易（当然，尤其是在你睡觉的时候，更不用说工作、看棒球比赛、约会、跑步或从事其他生活活动时）。

而且这项工作变得异常困难，因为即使是目前市场上作用最快的胰岛素，也需要一个多小时才能达到峰值效果，而一顿饭在几分钟内就会开始升高血糖水平。这就像你必须在投手投球前将近一个小时挥动棒球棒。

但是等等。我刚才提到了哪个词？*计算*。什么能比人类做得更好呢？嗯……等等，就在我的舌尖上……

[本文最初以“为泵预注”刊登于纸质版]