偏头痛的生物学|. . . 《发现》杂志

摄影：Grant Delin

NeuraLieve 公司首席财务官兼首席运营官 Scott Fischell 正在测试该公司便携式经颅磁刺激器的原型。该设备将磁脉冲发送到头部神经和大脑皮层，从而有效停止偏头痛。

Neil Hughes 对这种感觉再熟悉不过了。一切都变得模糊，阳光似乎以各种奇怪的角度射入他的眼睛，就好像他突然掉进了水下。随着视野边缘的光线越来越亮，他抬起手遮住眼睛，就像马的眼罩一样。但徒劳无功：一场医学研究人员称之为“先兆”的电风暴，已经在他的大脑中肆虐。

先兆是预示偏头痛发作的神经紊乱。它们以多种方式表现，包括多色闪烁的星星、闪烁的灯光、锯齿形线条、分解成鱼骨纹或立体派图案的图像、视力丧失、虚弱、刺痛或混乱。有时，幻觉会神秘地出现又消失，只是轻微的烦扰。但更多时候，随之而来的是一场噩梦：无休止的搏动性头痛、恶心和腹泻。

在他成年后的大部分时间里，现年 53 岁的 Hughes 每月会发作多达六次偏头痛，让他剧烈病倒，常常伴有可怕的痉挛。“我曾好几天躺在床上，甚至不知道现在是什么时间，”他说。他尝试了一种又一种的疗法，均无效。他发现，医生对偏头痛的病因几乎一无所知，也无法为他提供太多缓解。但现在，在参加了一项旨在平息他大脑电风暴的新设备临床试验后，Hughes 希望他可能再也不会被偏头痛击垮了。

对于北美约 4000 万饱受慢性偏头痛折磨的人来说，这种疾病一直难以治疗——甚至难以解释。偏头痛研究人员曾经将大部分注意力集中在大脑血管的收缩和突然扩张上。他们知道，强光、压力、巧克力和其他食物等刺激物会引发颅内循环的变化。他们还发现，反过来，在血管扩张的同时会分泌类似激素的前列腺素和其他物质，刺激大脑的疼痛感受器。但这无助于解释为何有些人容易患偏头痛，而另一些人则不会。

20 世纪 60 年代初，研究人员发现偏头痛患者血清素水平较低，血清素可以抑制疼痛并帮助收缩血管。这一发现促成了曲坦类药物的开发——尤其是舒马曲坦——它们模仿血清素的作用。曲坦类药物至今仍被广泛使用，并且能缓解 60% 到 70% 的活动性偏头痛。但它们也可能产生危险的副作用。Hughes 在 20 世纪 90 年代初尝试舒马曲坦时，注射剂使他的心跳加速，让他感觉血液在燃烧——“这就是你知道它起作用的方式，”他说。起初，他愿意忍受这种药物，因为它能很好地停止偏头痛。然后他心脏病发作了两次。“我的心脏病专家说这种药现在可能会杀死我，”Hughes 说。“所以我又回到了原点，只能服用 Anacin。”

直到 20 世纪 90 年代末，神经科学家才发现了偏头痛及其先兆的更深层根源——以及治愈的潜力。他们发现，偏头痛患者的枕叶皮层过度敏感，枕叶皮层覆盖着大脑后部。通过刺激负责视觉的皮层区域，一些研究人员能够比其他受试者更容易地在偏头痛患者中引发类似先兆的幻觉。同样的敏感性可能使偏头痛患者更容易受到强光、噪音和其他诱因的影响。神经成像研究表明，这些诱因会引发神经元放电的电波，以每分钟几毫米的速度扩散到枕叶皮层。这种现象被称为皮层扩散性去极化，早在 1941 年就被神经心理学家兼偏头痛患者 Karl Lashley 提出了假设。这种异常的神经元活动似乎又会引发偏头痛研究人员最初注意到的血管扩张和前列腺素及其他物质的释放。

在癫痫发作前，也观察到过皮层扩散性去极化，这一见解最终促成了 Hughes 测试的新型偏头痛治疗方法。安大略省麦克马斯特大学医学中心的神经学家 Adrian Upton 于 2000 年首次提出了这个想法。Upton 曾与由发明家 Robert Fischell 及其儿子 David（物理学家）、Tim（心脏病专家）和 Scott（MBA）创立的公司 NeuroPace 合作，为癫痫患者开发植入式脑起搏器。他们发现，通过让神经元在皮层扩散性去极化之前放电，就像在森林火灾路径中设置预烧一样，可以阻止神经元波的扩散，从而预防癫痫发作。“为什么同样的原理不能用于偏头痛呢？”他们想。

当 Upton 询问 Neil Hughes 是否愿意参加一项新疗法的临床试验时，Hughes 立即同意了。“相信我，”他说，“我没有什么可失去的。”不久之后，Hughes 突发了一次他平常会让他神志不清的偏头痛，他的妻子开车带他去了麦克马斯特医疗中心。在那里，一名技术人员让他坐在一个像台式电脑一样大的盒子旁边，一根电线连接着一个看起来像未来苍蝇拍的东西。这种被称为经颅磁刺激器的设备，旨在将强大的电流通过金属线圈，产生约一毫秒的强磁场。当设备贴在人头部时，磁脉冲会在头部神经和大腿皮层的神经中产生电流，迫使它们提前放电。该刺激器此前已被用于治疗抑郁症、强迫症和精神分裂症，以及癫痫。但它从未用于治疗偏头痛，Upton 也不知道它是否会起作用。

Upton 将磁刺激器贴在 Hughes 的头部，按了一下按钮，发送了两组间隔五秒的脉冲。Hughes 说他感觉到一股“能量涌入”他的头部。几分钟后，第二次治疗后，头痛消失了。没有疼痛，没有在拉开百叶窗时痛苦的光线敏感性。“这太神奇了，”Hughes 说。“就像疼痛和压力得到了释放。如果你没有经历过偏头痛，你根本无法想象。我甚至自己开车回家了。”

在 Upton 的临床试验中，在医院遭受偏头痛发作的三分之二的受试者报告在治疗后立即感觉好多了。更好的是，Upton 的所有在先兆期到达医院的受试者都发现磁刺激器消除了先兆，并阻止了头痛的发生。所有偏头痛药物都有一些副作用，包括恶心、胸部不适，有时还会出现反跳性头痛。但使用刺激器尚未检测到任何副作用。事实上，Upton 说，如果头痛（或癫痫患者的癫痫发作）的循环被打破，那么患者可能会“忘记”导致症状的电活动模式。自 Hughes 接受最初三次治疗以来，他三年没有发作过偏头痛。

与此同时，其他新的偏头痛治疗方法也应运而生。一家名为 Capnia 的生物技术公司开发了一种鼻喷雾剂，可以将浓缩二氧化碳喷入鼻窦，通过刺激通往大脑的神经末梢来中断皮层扩散性去极化。临床结果令人鼓舞。Ortho-McNeil Pharmaceutical 公司开发的癫痫药物 Topamax 在临床试验中被证明对偏头痛非常有效：一半的患者报告偏头痛频率减少了 50%，超过四分之一的患者报告减少了 75%。

但磁刺激器，凭借其简单性和无副作用，可能成为首选疗法。NeuroPace 的一家衍生公司 NeuraLieve 正在开发一种轻便的手持式刺激器，偏头痛患者可以随身携带，就像携带一瓶很大的阿司匹林一样。该设备重 2.5 磅，使用六节 AA 电池供电，将在年底前进行临床试验。“它看起来有点像一把枪，”Scott Fischell 笑着承认。“但我觉得这并不太重要。人们会不惜一切代价摆脱偏头痛。”